洗牌的是命运，但打牌的是我们自己。
—亚瑟·叔本华
命运不是一只翱翔的雄鹰，它像老鼠一样蹑手蹑脚。
—伊丽莎白·鲍恩[59]
杰森已经记不清家里平静无事时的模样了。那也许在他还是个小男孩的时候，但后来一切都变了。他父亲的情绪开始剧烈波动，有时还会无缘无故地大发雷霆。虽然从未升级为任何暴力行为，但还是让杰森的父母陷入了无休止的争吵；而这一吵就是数年。最终，在杰森12岁时，他的母亲打包好所有的东西带着他和姐姐离开了这个家，到另一个州生活。这一别，杰森就再也没见过他的父亲。
多年以后，回想起那段黑暗的日子，杰森会想也许那时他的父亲就已经生病了，而正是这种病最终夺走了他的生命。
记得我第一次见到杰森的时候，他刚步入而立之年。他和未婚妻劳伦已经同居两年了，想到结婚、生子以及携手相伴的未来，一切都看似那么美好。但眼下，杰森只想知道自己到底有没有未来。
杰森带来了一封他八年前收到的信。这封信的开头是“敬启者”，信中提到，杰森的父亲被诊断出患有一种叫作亨廷顿病的遗传病，这意味着他的亲戚也有罹患这种疾病的风险。有鉴于此，特以这封信的形式传达这一关键信息，以供收信人进行相关临床遗传咨询时参考。
按遗传病的标准来说，亨廷顿病[60]并不罕见—每10 000人中就有1人患有这种病。这是种非常残忍的疾病，主要表现为三大症状：运动障碍、精神障碍以及进行性认知障碍。亨廷顿病发病年龄和病情进展的个体差异非常大，最典型的情况是一个身体向来很好的人到了40岁后就会开始表现出一系列症状。起初，这些症状都很轻微，人们很容易把它们当成步入中年的正常衰老现象而付之一笑，根本不会将其与行动笨拙、性格淡漠、焦虑不安等不好的迹象联系在一起。有人可能会开始察觉出一些异样：得了这种病的人会不由自主地运动，主要表现为面部和四肢的抽搐；抑郁可能会接踵而至；他们的身体渐渐失去平衡，稍微复杂的动作都难以完成。随着时间的推移，这种脑功能的减退会愈发严重，最终患者会丧失自理、行动、说话以及吞咽的能力。所有这些症状需要数年才会逐步显现，因而大多数患者发病后还能存活10年甚至20年。简言之，亨廷顿病是一种病程缓慢的神经退行性疾病。
对亨廷顿病最早的描述始于19世纪上半叶，正是从这些描述中，研究人员发现了这种病的家族遗传性。亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病：如果你是一名亨廷顿病患者，那么你的孩子就有50%的概率继承致病基因而具有患病风险。亨廷顿病是由负责编码亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）的HTT基因发生突变导致，但这种突变有些特别。究其原因，亨廷顿病其实是一种三联体重复序列疾病。说到三联体，你应该还记得第一章提到的三联体遗传密码吧，它由三个碱基为一组排列而成。HTT基因上有一段三联体重复序列：CAG CAG CAG CAG CAG……
其中，CAG密码子编码一种叫作谷氨酰胺（glutamine）的氨基酸。亨廷顿病的发病机制就是这段CAG重复序列异常扩增，编码产生带有异常聚谷氨酰胺片段的亨廷顿蛋白。之所以用“异常”一词，是因为我们大多数人HTT基因外显子上的CAG重复次数不会超过35次，通常是15—20次，因而不会患上亨廷顿病。CAG重复次数在36—39次之间的人则可能发病，有时比一般发病年龄要晚，病情进展也更为缓慢。幸运的话，他们可能永远都不会发病。那些CAG重复数在40次及以上的人就没那么幸运了，除非他们因其他疾病先行一步，否则亨廷顿病发病是早晚的事。
话说回来，是不是只要CAG重复数不超过35次就可以高枕无忧了呢？也未必。如果CAG重复扩增数达到27次或更多，在**或卵细胞的形成过程中，细胞的DNA复制机制会不堪重负，出错也就在所难免了。这种错误非常特别，说得形象点就是DNA复制机制在复制这一段重复序列时可能会“打滑”，像极了一张卡住的唱片—CAG CAG CAG（跳过）CAG CAG（“咦，我刚复制到哪儿了？算了继续。”）CAG CAG CAG……这就意味着，亨廷顿病患者的后代遗传得到的CAG重复序列可能比他们的父母更长（有时也可能更短）。
还有一点，视致病重复序列来自父方还是母方。虽然背后的原因还不得而知，但这一点至关重要。总的来说，从父亲那里继承这种致病重复序列要比从母亲那里继承更糟[61]。这是因为父系遗传的CAG重复序列缩短的概率比母系遗传低得多，发生扩展的可能性却高得多，而致病重复序列越长，发病年龄就越小。所有这些因素作用的结果之一就是亨廷顿病在家族中呈现逐代加重的趋势，即发病一代比一代早，且病情进展一代比一代迅速。不只亨廷顿病，很多遗传病都是如此，这种现象叫遗传早现（anticipation）。当初遗传学家们为了弄清到底哪些遗传病存在这种逐代加重现象，可是花了不少功夫。一方面，这种现象本身就有些怪异和出乎意料；另一方面，很多时候遗传谱系图表现出的遗传早现仅仅是巧合使然。这种巧合部分要归结于一个现实，即一个家系中首个被诊断出患有某种罕见遗传病的人往往是病情十分严重的孩子。孩子的父母也是这种病的患者，只不过症状可能比较轻。这种情况看起来很像遗传早现，退一万步说，即使它并不是，可能也需要再见上好几个家庭才能完全排除这种可能性。
相信读到这里，你大概也认识到了遗传早现这一问题的严重性。以亨廷顿病为例，如果遗传早现意味着发病年龄逐代提前，那么按照这一趋势发展下去，最终的结果也许是患者在很小的年纪就会发病—这完全可能。少年型亨廷顿病（Juvenile Huntington's Disease, JHD）一般在20岁之前发病[62]，而儿童有时甚至会在5岁时就出现症状。如此年幼的孩子被诊断出亨廷顿病对一个家庭而言无疑是双重打击：几乎可以肯定，孩子的父亲也是CAG重复扩增序列的携带者，虽然序列的长度可能没那么长，但发病也是迟早的事。
为了能让你更设身处地体会杰森来找我时的感受，我想再补充关于亨廷顿病的最后一点：至少到目前为止，这种病仍无法治愈。当然，有一些治疗方法可以缓解亨廷顿病的症状，但都只是权宜之计，这种残忍的疾病一旦发病就会愈发变本加厉，像一辆永不回头的重型卡车，缓缓地驶向那唯一的终点。
现在，我们假设你有50%的概率抽中亨廷顿病这张烂牌，而我们可以通过一个简单的基因检测告诉你答案，这时你会如何选择呢？
事实证明，大多数人的选择都是坚决不做检测。近九成的人明知自己有患病的风险，却仍决定这么做。这背后的原因不尽相同。许多人认为，即使知道了这一可能改变他们命运的答案，还不是徒增忧虑却又无能为力？既然如此，还是不知为妙。对另一些人而言，与其接受检测得到一个肯定的坏消息，倒不如保留悬念，或许等待他们的是健康平安的一生呢？毕竟，对于有些东西，你知晓一切也无计可施。
也就是说，只有为数不多的人会找遗传学家做这项检测。读到这儿，你大概会觉得如果换作是你，你一定会选择做检测，但我想说你很可能是错的。当被问及如果面临这一选择是否会选择接受检测的时候，约80%的人回答“是”，这几乎与实际情况相反。这种人们在面对现实选择时所表现出的心中所想与实际所做之间的差距有一个名词，叫作“意向－行为差距”（the intention-behaviour gap）。其实，这一现象不仅适用于是否做亨廷顿病检测这样非常私人和关乎人生的决定。不知道你有没有过这样的经历：心血**注册了健身房会员，到头来却发现自己去健身的次数其实寥寥无几。这便是我们所说的意向－行为差距。
话虽如此，那些真正选择接受检测的人往往都下定了决心。有时，来找我做检测的人中不乏像杰森那样等待了数年才勇敢迈出第一步的人。据我的经验，只要成功说服自己迈进我的诊室，你会反悔的可能性小之又小-—这些年来，我见过的在步入我诊室大门的那一刻或是刚进来之后临阵脱逃的人用一只手都能数得过来。如果这种情况真的发生了，一般也是在最后一刻。我们部门的档案中有一个密封的信封，里面装的是一位男士的亨廷顿病基因检测报告。他在接到电话得知自己的检测结果已经出来的那一刻改变了主意。那个未拆开的信封就这样静静地在那里等候着它的主人，而这一等就是15年。如今这么多年过去了，想必他不用拆开信封也已经知道答案了吧—出现症状或安然无恙，二者中的一个，答案显而易见。
不过，不时也有人来找我做亨廷顿病检测，却并不怎么想知道结果如何。他们的情况多半与杰森类似：想要组建家庭、为人父母，不想把致病基因传给孩子。针对这类群体，我们有一项特别的检测方法—排除法。
亨廷顿病的致病基因HTT位于人类基因组第4号染色体上。我们所谓的排除法亨廷顿病检测，就是要确保胚胎继承的是杰森母亲而非他父亲的4号染色体。这是因为杰森体内有两条4号染色体，一条来自他父亲，另一条来自他母亲，而携带亨廷顿病致病基因的是他的父亲。也就是说，杰森会随机地把他父亲或者母亲的那条4号染色体遗传给他的孩子[63]。因而如果胚胎继承了它祖母的4号染色体，那就完全没有什么可担心的了。换言之，检验人员不需要找出杰森父亲的亨廷顿病基因在哪一条4号染色体上，也能够得到想要的答案。这样，我们既可以尊重杰森本人不想知道自己检测结果的意愿，又能够确保他的孩子不会患上亨廷顿病。
杰森和劳伦仔细考虑了这个方案，但杰森已经下定了决心：他要知道自己的命运会何去何从，才能规划未来。我见到杰森的时候，已经是他第二次来我们医院了—他已经见过我的同事，遗传学顾问丽莎·布里斯托（Lisa Bristowe）了。丽莎向他们二人详细解释了亨廷顿病检测的相关事宜，包括检测做还是不做及其各自的理由，检测结果可能对保险产生的影响[64]，以及杰森应如何应对可能的结果，等等。丽莎向来都对潜在的危险信号十分敏感：不好的检测结果对面前这个人会是毁灭性打击吗？结果出来的时候他需要特别的心理支持吗？我们已经安排杰森去看了神经科医生，检查结果显示他目前并没有患亨廷顿病的迹象。这意味着如果杰森最后的检测结果是亨廷顿病基因阳性，就说明他虽然现在没有发病，但迟早都难逃罹患亨廷顿病的厄运。我们还提出为他约一位心理医生，但杰森拒绝了。
这次会面，我们又把一些关键问题快速过了一遍，还进一步讨论了亨廷顿病这种疾病，然后安排了检测。准确地说，我们为杰森安排了两次检测。通常这种预测性基因检测我们都会做两次，一来是为了减小检测结果出错的概率，二来是因为实验室错误的罪魁祸首往往是弄错了检测样本。两管不同的血液样本被搞混的情况已属罕见，而如果采集两份样本分别送检进行独立检测，出错的概率就微乎其微了。
六周后，我们又见到了这对夫妇。那天早晨，我拿着装有杰森检测结果的信封向门诊走去。我们约好见面的时间马上就到了，杰森夫妇也已到达医院，正在等候我们的到来。这时，我拆开了手中的信封。
老实说，我并不怎么相信运气。但说来也巧，杰森来找我的时候适逢我被命运之神眷顾的一段时间，长达两年的时间里，我所检测的人收到的竟无一例外都是好消息，杰森也不例外。
虽然杰森和劳伦肯定不这么认为，但对于丽莎和我而言，预测性基因检测是再常规、再直接不过的亨廷顿病检测手段了。不过，有时这种看似简单的检测，反而会让事情变得复杂。假如有这样一对同卵双胞胎姐妹，她们有50%的概率会患上亨廷顿病，其中一人想接受基因检测，而另一个却不想。问题在于，这种情况下你检测了一个人，实际上也就相当于检测了另一个人。当然，我们不会把检测结果告诉双胞胎中的另一个，但她无意中发现的概率有多大？或者换句话说，这个秘密到底能瞒多久呢？
就算不知何故，她对这个结果一无所知，但她的双胞胎姐妹知道那个可能影响她们二人的答案，这是不争的事实。想象一下这样一个情景，你就是那个“蒙在鼓里”的双胞胎之一，正和自己的双胞胎姐姐（妹妹）聊天。本来，这只是姐妹间再普通不过的交谈，但因为一个预测性基因检测，一切都不一样了：此刻坐在你身旁的那个人不仅知道你们共同的命运，而且随时可能在有意无意间把那个答案透露给你，一个轻轻的点头或摇头足矣。
我从未遇到过这种情况，但我们不时会碰到像金这样的人。金的外祖母前不久因亨廷顿病去世了，因此他想检测一下自己是否也携带致病基因，但他的母亲不愿意这么做。即使金的检测结果是好的，我们对他母亲的情况也还是一无所知[65]；但如果他被查出继承了这种缺陷基因，那么他母亲一定也是如此。最终，她决定尊重儿子的意愿。金的基因检测结果表明，他并不是那不幸的1/4（他母亲继承亨廷顿病缺陷基因的概率为1/2，而她又有1/2的概率将该基因遗传给儿子）。不过，金的母亲到底有没有携带亨廷顿病基因，仍是一个谜。
如果我们检测的对象是儿童呢？为人父母，自然会担心自己的孩子将来会不会患上亨廷顿病这样的可怕疾病，因而也迫切地想要知道答案—主要是希望听到好消息，以求得一个心安。但这种预测性基因检测一经问世，遗传学界就一致认为应拒绝孩子父母的这种请求。这一决定是综合多方面考虑做出的，包括对这种检测可能造成基因歧视和污名化的担忧，以及担心有基因缺陷的孩子可能会因此受到伤害，等等。对于我而言，我们之所以应对这种请求说“不”，最重要的原因在于，儿童也有选择权。如果我们遵从父母的意愿为孩子做基因检测，我们就剥夺了他们不接受检测的权利。要知道，在做与不做检测之间，大多数成年人都选择了后者。既然如此，我们早早地剥夺孩子选择的权利，对他们真的公平吗？
所有这些讨论也好，争论也罢，都基于一个残酷的现实：纵使科学家们为寻找亨廷顿病的治疗方法倾注了大量心血，这种病至今仍是无法攻克的医学难题。倘若有一种药物可以将亨廷顿病扼杀在摇篮里，而且为了保证药效的发挥，须从小就开始服用，我们此前设立的种种规则马上就要推倒重来。存在这样争议的疾病还有很多，家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）就是一个典型的例子。这是一种以结肠多发性息肉为特征的常染色体显性遗传病。若置之不理，发展成结肠癌几乎不可避免。一旦结肠内出现息肉，就需要通过手术切除结肠。这种结肠息肉一般在15岁前后开始出现，但也不排除更早出现的可能。因此，有家族性腺瘤性息肉病家族史的人，在10至12岁左右就应开始做结肠镜筛查。
正因为如此，为有家族性腺瘤性息肉病风险的儿童做基因检测虽然非同小可，但完全无可非议。家族性腺瘤性息肉病和亨廷顿病有重要区别。首先，家族性腺瘤性息肉病的发病年龄通常要早得多，毕竟如果像亨廷顿病那样成人后才发病，我们一般不会提前数十年为一个儿童做基因检测。其次，面对亨廷顿病我们也许束手无策，但家族性腺瘤性息肉病不同，不管是肠镜筛查还是手术切除，起码我们能够做点什么，只不过这些检查或治疗手段可能没那么好受罢了[66]。换个角度想想，这未尝不是我们应推广家族性腺瘤性息肉病基因检测的又一个理由—差不多一半的有患家族性腺瘤性息肉病风险的孩子可以因此免受肠镜、手术之苦。
在亨廷顿病和家族性腺瘤性息肉病这两个极端之间的是一组遗传性心脏疾病。心肌病（cardiomyopathy），顾名思义，是一种与心肌有关的疾病。其中，肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是最常见的一种类型，它以心肌肥厚为特征，易引起左心室流出道血流受阻。扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）也很常见，主要表现为心室扩大，并伴有心室收缩功能减退。这两种心肌病都可能导致心电活动异常，进而引发致命的心律失常或心脏骤停。还有一些心脏病，如长QT综合征（long QT syndrome，LQTS），虽不伴有心肌病变，却也会导致心电活动异常。
上述几种心脏病主要为常染色体显性遗传，就像亨廷顿病与家族性腺瘤性息肉病那样，而且这些心脏病在一个家族之间以及不同家族之间的表现差异非常大。我曾碰到过一个14岁的男孩，他在放学回家的路上拐进了街边的一家快餐店，看上去和一般的孩子没什么不同。谁知，排队时他突发心脏骤停，倒地不起。但那个男孩是幸运的，因为说来也巧，那天排在他后面的女士是名护士。她见状立即为男孩做心肺复苏，一直做到救护车抵达。男孩最终被救了回来，没有留下任何后遗症，真是万幸。但医生检查发现那个男孩其实患有严重的心肌病，这正是让他心脏骤停的元凶。我们通过基因检测锁定了导致他患病的基因突变，并对他家族中的其他成员进行了筛查追踪。结果表明，该家族中好几个人的心脏都有问题，只不过病情相对较轻，男孩的母亲也不例外。更值得一提的是，男孩年逾古稀的外祖父，老人生来就携带了和外孙一样的基因突变，然而这么多年过去了，他的心脏依然无比健康。
至少对成年人来说，决定接受这类遗传病的基因检测，往往要比接受亨廷顿病检测容易得多。诚然，做出这样的决定也并不容易，尤其是当你检测发现自己有患上某种严重心脏病的风险时，你可能会万念俱灰。但这类疾病好就好在有药可医，有效的治疗手段可以极大地降低死亡的风险，而且如果足够幸运，你也许永远都不会出现症状。然而，我们依旧面临同样的问题：是否应该为这些家族中的孩子做基因检测，看看他们有没有继承某种心脏病的“风险基因”？即使他们真的携带了这种基因，这样的结果又意味着什么呢？毕竟，预测终归只是预测，而非预知。说不定，你就是那个被命运眷顾的幸运儿，得以带着“风险基因”健康地度过一生。另一方面，这些遗传性心脏病并非成年人的“专利”，很小的孩子患病的情况也时有发生。当然，你可以选择接受干预治疗降低患病风险，也可以通过基因检测以外的方式来筛查这类心脏疾病，比如超声心动图检查（echocardiography）就是个很好的选择。这类检查手段都属于非侵入性检测，成本也不算高。就算筛查发现了问题，到时候再接受针对性的治疗也来得及。
到底应不应该为儿童做遗传性心脏病基因检测？似乎没有人能给出一个确定的答案，遗传学家们意见不一[67]。这些年来，我自己的立场也发生了转变。如今，我会先向那些想给孩子做基因检测的父母详细解释所有检测相关的事宜，确保他们充分了解基因检测结果可能带来的影响。如果他们听完后仍有检测的意愿，我就会遵从他们的意见给孩子安排检测。如果是大一点的孩子，我会让他们一同参与决策，听取他们的意见。青少年给出的答案往往是“不”。
此外，从基因检测的角度来说，心脏疾病与脑部疾病、癌症等相比，还有些特殊。一个人如果检测出可导致遗传性心脏病的突变基因，也许不会招致歧视和偏见，却可能面临其他一些困扰。比方说，你长大想当一名飞行员，但你有没有想过，如果体检医生得知你做过基因检测，且结果显示你有发生心脏骤停的风险，会做何感想？当然，你或许能够健健康康地过完自己的一生，永远不受心脏病的困扰，但不要忘了，航空业是个不能冒风险的行业，航空安全容不得半点马虎。如果这样的基因检测结果最终让你与梦想职业失之交臂，也完全不足为奇。
就亨廷顿病、家族性腺瘤性息肉病以及遗传性心脏病而言，所谓的不确定性在于到底要不要接受检测。有时候，不确定性源自检测结果，而非检测本身。
李安和德里克想要个孩子已经有很长一段时间了，他们做了一项又一项检查，却始终找不到不孕不育的原因，但有一个因素是肯定的，那便是年龄。在这一点上，他们从一开始就不占据任何优势。这对夫妇第一次去看医生的时候，李安37岁，德里克40岁。当我见到他们时，李安已经41岁了，在数年来的无数次体外受精（in vitro fertilization, IVF）均以失败告终后，她最终自然受孕了。他们告诉我，这个结果让他们欣喜不已，但又不由得担心孩子的染色体有什么问题。很快，李安的孕早期超声波检查显示，胎儿的颈后部有积液，提示胎儿的染色体可能存在异常[68]。为进一步确诊，这对夫妇决定接受绒毛膜绒毛取样术（chorionic villus sampling, CVS）。这项检查须从胎盘中提取适量绒毛组织用于基因检测，其主要原理是胎盘与胎儿的染色体构成基本一致，因而如果胎儿染色体异常，这种异常也会反映在胎盘绒毛细胞中[69]。
李安的绒毛膜绒毛取样术检测结果显示，她腹中的胎儿有45条染色体，而非正常的46条；23号染色体既不是XX也不是XY，而只有一条X染色体。正是因为这一结果才有了我和德里克夫妇的第一次会面，我需要和这对父母谈一谈这对他们的孩子意味着什么。
一般而言（当然有例外），如果你有两条X染色体，你会是一个女孩[70]。如果你有一条X染色体和一条Y染色体，一般而言（当然也有例外）你会是个男孩。这就是为什么X染色体和Y染色体被称为“性染色体”。
其实，每一个胚胎在发育初期时都兼具发育成男性和女性的“潜能”。这是因为早期的两性胚胎都具有两套原始生殖管道，其一为沃尔夫氏管（the Wolffian duct），可发育形成男性生殖腺；另一个则为苗勒氏管（the Müllerian duct），可发育形成女性生殖腺。当胚胎发育到第6周左右的时候，如果SRY[71]基因被激活，苗勒氏管就会逐渐退化，沃尔夫氏管则继续发育，是个男孩！SRY基因，顾名思义，位于Y染色体上。假如胚胎体内没有这一基因“发号施令”—例如，胚胎没有Y染色体的情况下—一组不同的信号就会发挥作用，“指挥”沃尔夫氏管退化，苗勒氏管继续发育，是个“小棉袄”！
当然，这是在正常情况下。
性别分化是一个复杂的个体发育过程，就像人体发育要经历的所有复杂过程一样，它也存在漏洞—不可避免地会出现一些错误。不管是男孩体内有两条X染色体，还是女孩有一条X染色体和一条Y染色体，所有这些性别分化过程中可能产生的错误都统称为性分化异常（disorders of sexual differentiation, DSD）[72]。性分化异常患者往往无法生育，但有时他们还会出现其他并发症，这是因为性别分化过程涉及的部分基因不仅在性发育中扮演重要角色，对人体其他部位的发育也至关重要。比如，婴儿性分化异常可表现为出生时外**性别区分模糊。这种情况下，如果你问助产士“这是男孩还是女孩”，“我不知道”大概是最贴切的答案了吧。
说来你可能不信，尽管性染色体的异常可能也的确会引发这样那样的问题（取决于X、Y染色体异常的具体情况），但其实这种异常几乎不会对生理性别的判定造成任何困扰[73]。正如我在第一章中说的那样，你体内的所有染色体都确凿无疑有且仅有两条，多一条少一条都可能是致命的，唯独那对性染色体是个例外。
X染色体和Y染色体很特别，或者可以这么说，X染色体是独一无二的，而Y染色体只是跟着“沾了光”罢了。X染色体比Y染色体大，上面分布着多个重要基因，其中不乏大脑以及智力发育不可或缺的基因。相比之下，Y染色体上大多是无用的“垃圾”，要说它上面有什么基因，除了睾丸发育和**产生所需的SRY基因，好像也没有什么了。
这着实令人费解。21号染色体比X染色体小得多，而且重要性远不及后者，但少一条都是致命的，照理说少一条X染色体更是如此，但为何大多数男性只有一条X染色体却仍安然无恙呢？话又说回来，既然男性正常情况下有且仅有一条X染色体，女性为何可以有两条X染色体？多的那条X染色体难道不会带来麻烦吗？
这一“X染色体之谜”的谜底由玛莉·莱昂最先提出。莱昂是一位小鼠遗传学家，于20世纪40年代获剑桥大学理学博士学位，师从英国著名统计学与遗传学家罗纳德·费希尔，专攻小鼠遗传图谱研究。[74]在二战结束后的几年里，莱昂将研究重点转向了辐射影响下的小鼠染色体。在当时对“核武器应用可能对人类染色体产生影响”的隐忧不断加剧的大背景下，她的这项研究得到了英国医学研究理事会（the Medical Research Council, MRC）的资助。在1961年发表于《自然》杂志的一篇文章中，莱昂总结了自己此前的多个重要发现，包括带有X染色体相关突变的小鼠毛色特征[75]，以及只有一条X染色体的雌性小鼠完全无异于正常的有两条X染色体的雌性小鼠这一事实。她由此推断，在胚胎发育早期，雌性哺乳动物细胞内的两条X染色体中的一条会发生失活，即这条染色体上的大部分基因都会“关闭”，而另一条X染色体则保持激活状态。如果一只雌性小鼠一条X染色体上的某个毛色基因发生了变异，也就是所谓的突变型基因，而其另一条X染色体上的等位基因是“正常的”[76]，即野生型基因，你看到的就会是一只野生型与突变型毛色相间的“花鼠”。这是因为当毛根处色素生成细胞的野生型基因处于激活状态时，会产生一种特定颜色的毛，而如果突变型基因处于激活状态，所产生的毛就会是另一种不同的颜色。至今，研究人员已经在至少6个不同品种的小鼠中观察到了这种现象。
莱昂提出的这一推论便是著名的莱昂假说（the Lyon hypothesis），她描述的这个过程被命名为莱昂化（Lyonisation）[77]，只不过现在人们更通俗地称之为X染色体去活化或X染色体失活（X-inactivation, XCI）。事实证明，莱昂当时的推测无一例外都是正确的。她也认识到自己的这套基于小鼠遗传学的假说或许有助于破解人类“X染色体之谜”，但囿于当时人类X连锁遗传病还鲜为人知，她未能开展进一步的研究。如今，我们知道这样的遗传病有很多。这类疾病的特别之处在于，男性患者的病情往往十分严重，而女性患者可能根本没有症状，或者症状表现为色素性皮疹、斑块等皮肤改变。X连锁遗传病还有一种极端情况。
X染色体上有两个特殊区段，存在于这些区域的基因表达不受X染色体失活的影响，几乎都处于激活状态。相应的，在Y染色体的相同位置也有这样的两个同源区段。位于X染色体这两个区段上的基因，都可以在Y染色体的对应区段找到其等位基因。这就使得这两个特殊区域的基因，在遗传和表现模式上都与常染色体上的基因相同。这两个区域也因此得名拟常染色体区，或“伪常染色体区”（pseudoautosomal regions, PARs）。它们位于X、Y染色体的两端，对维持性染色体的结构和功能有重要意义。特别是在产生男性**的减数分裂过程中，伪常染色体区的存在为确保X、Y染色体的正常分离和遗传重组发挥了关键作用。如前所述，伪常染色体区由两个部分构成，在性染色体上占的面积并不大，其中稍大一点的部分为PAR1，位于X、Y染色体短臂的末端，仅包含16个基因；稍小的那部分就是PAR2[78]，位于X、Y染色体长臂的末端，其上的基因更少，只有3个。你可千万别小看这两个不起眼的区域。
设想一下，如果PAR1和PAR2只是性染色体两端无关紧要的存在，那你有多少条X染色体可能也无所谓了，反正X染色体去活化机制会把X染色体上PAR1/PAR2以外区段的基因统统“关闭”。同样的，即使你只有一条X染色体也不要紧。本来就没有多少基因的Y染色体估计就更不用提了，如果两端PAR1/PAR2上的基因可以忽略不计，就算你有多条Y染色体可能也无伤大雅。
事实并非如此。女性如果多了一条X染色体，就相当于有44条常染色体加上3条X染色体，共47条染色体。这类女性除了身高较高以外，几乎与健康人无异。你完全可能一生都与这三条X染色体为伴却全然不自知，或者说也没必要知道。另一方面，目前可以肯定的一点是，相较于只有两条X染色体的正常女性，体内有三条X染色体的女性往往更容易出现学习障碍，而且在儿童时期可能表现出行为问题，重者甚至会患上自闭症。男性多了一条Y染色体（即染色体核型为47，XYY）的情况与之相似：他们大多过着完全正常的生活，根本不会察觉自己的性染色体有何异样。但如果男性多的是一条X染色体（47，XXY），情况又有所不同。这是一种叫克莱恩费尔特综合征（Klinefelter syndrome）的遗传病，也称先天性曲细精管发育不全症，患者无法分泌足量的睾酮[79]，更容易出现学习或语言功能障碍，且大多无法生育，其中部分症状可通过补充睾酮得到改善。如果我们继续做加法，将多余X染色体的数量增至2条（48，XXXY）或3条（49，XXXXY），其结果估计你也猜到了：情况只会越来越糟。
自上述这些疾病首次被描述以来，几十年过去了，我们对它们的认识仍不甚充分。究其原因，主要与性染色体异常疾病本身的特点有关。这类疾病往往呈现出明显的两极分化现象，轻者几乎没有症状，重者症状多种多样，而这会直接影响医生真正接触的患者类型。试想一下，如果你是患者，但完全与常人无异，可能连你自己都察觉不到，谁又会去数你到底有几条性染色体呢？也就是说，那些真正去医院做染色体检查的人，并不能代表整个患有这类疾病的群体—他们往往更偏向于症状比较严重的那类。这就是所谓的确认偏差（ascertainment bias），也是困扰所有研究症状呈现两极分化疾病的研究人员的一大难题。
20世纪六七十年代，曾有多项关于囚犯的研究“表明”，性染色体为XYY的男性被监禁的可能性更高。此后数十年间，研究人员始终认为正是那条多余的Y染色体让这些男性变得更富攻击性，从而更容易犯罪入狱。但是，关于这一现象的讨论并没有就此停止。2006年，丹麦研究人员公布的一项研究报告又让这一问题重回公众视野。基于1978年至2006年间对丹麦患有性染色体异常（47，XXY和47，XYY）的15—70岁男性犯罪记录的追踪数据，他们得出了以下结论：同等条件下，这类男性的犯罪率较一般人群更高，但如果将贫困等社会经济因素考虑在内，这种差异就没有那么明显了。现在看来，该研究的对象都是已经确诊带有3条性染色体的男性，而他们能够接受检查想必也是有原因的，因此并不具有代表性。在考虑贫困等因素的条件下，他们仍然得出“性染色体为XXY和XYY的男性犯罪概率更高”的结论，其背后的原因，很可能也是确认偏差在作祟。
诸如此类的研究还有很多。例如，以婴儿为研究对象，通过大规模的染色体筛查筛选出性染色体异常增多的婴儿进行长期追踪调查—这实在不易，你只能把一切交给时间，让时间印证一切。除此之外，别无他法。正如你想的那样，此类研究的一个弊端在于，研究对象很早就筛查出了性染色体异常，因而他们的病情往往比那些出现明显症状后才诊断出异常的人群要轻得多。
关于多了一条性染色体可能产生的影响就说这么多，我们再说说如果少一条性染色体会怎样。李安和德里克的孩子就属于这种情况。总的来说，与染色体增多相比，染色体的缺失带来的后果更为严重，而这种少一条X染色体的情况也不例外。一般认为，这种只有一条X染色体的胎儿99%都会自然流产，而且往往是在母亲还没有发觉怀孕的时候。即使她们平安度过了孕早期，一个新的问题又会接踵而至：她们的颈部等身体多个部位会产生积液或水肿，而这又增加了胎儿流产的风险。那些为数不多的存活下来的女婴，一出生就患有一种叫特纳综合征（Turner syndrome）的疾病。这种病的临床表现差异很大，我们唯一能够确定的是患者通常身材矮小[80]，且大多无法生育，仅此而已。
特纳综合征到底多么变幻莫测呢？这么说吧，患这种病的女孩可能还患有先天性心脏病和肾脏畸形。她的肩膀和脖子两侧部位可能变厚，呈现蹼状，且还带有典型的面部特征。此外，当她再大一点，上学对她来说可能又是极大的挑战。她的智力一般没有问题，但在一些特定方面会屡屡碰壁，需要借助他人的帮助才能克服。不仅如此，她的性格可能也会受到影响，变得害羞、焦躁、寡言少语。制订计划和做出决策对她而言可能尤为困难。
你以为这就结束了吗？非也。上面说的是最糟糕的情况，有的孩子可能只会表现出其中的几种症状，而有的可能除了个子矮点外和正常孩子没什么两样。她也许就这样无忧无虑地长大了，直到有一天，她发现自己无法生育，一查才得知自己体内少了一条X染色体。
那天见到李安和德里克的时候，我向他们解释了我所知道的关于特纳综合征的一切，包括这种病会有哪些症状，各种症状发生的概率又如何，以及由于这种疾病的特殊性，我们所掌握的统计数据可能失之偏颇等。现阶段我能给他们的唯一安慰是，根据李安的超声结果，胎儿的心脏和肾脏应该都是正常的。作为医生，我所能告诉他们的只有这些，除此之外，一切都是未知的。等待他们的是什么？也许只有时间才知道答案。
面对这样的不确定性，该何去何从？对于李安和德里克而言，做出这一选择相对简单。他们告诉我，假如孩子有致命的缺陷，他们会毫不犹豫地选择终止妊娠；如果孩子患的是唐氏综合征这样的遗传病，他们可能一时很难选择。但他们的孩子患的是特纳综合征，纵使考虑了最坏的可能，在他们看来这似乎仍是不幸中的万幸。诚然，为人父母，一想到自己的女儿将来要面临那么多的考验，他们心如刀绞，而女儿今后很可能无法生育的事实，对初为人母的李安而言更如晴天霹雳。不管怎样，他们还是想留下这个来之不易的孩子。
面临类似选择的父母我见过很多，但像李安和德里克那样当机立断的寥寥无几。听闻孩子患有特纳综合征或克莱恩费尔特综合征的消息，很多夫妇都难以接受、无所适从，一番激烈的心理斗争过后，他们大多数人的选择都是终止妊娠。哪怕孩子的性染色体是XXX或XYY，很多父母还是会做出同样的选择。
这样的选择本身不难，难的是选择背后的不确定性。
人生又何尝不是由无数这样的选择串联起来的呢？终其一生，我们都在选择—关于人、关于教育、关于未来。孰对孰错，何去何从？谁也无法告诉我们答案。这样的选择到底有多难，从市面上关于应对不确定性的励志书籍受欢迎程度就可见一斑。诚然，每一对准父母都会面临这样那样的不确定性：还未见面的孩子会是什么样子？自己又能否扮演好父母的角色？他们期待着而又忐忑着。对一些准父母而言，不确定性，还意味着关乎生命的选择。在生与死之间选择已异常艰难，而在极其有限的时间内做出选择更是难上加难。孩子的检查结果一出，就等同于按下了倒计时，若父母不能尽快选择，将永远失去选择的机会。
[59] 伊丽莎白·鲍恩（Elizabeth Bowen，1899—1973），英国女作家，代表作包括《心之死》《巴黎之屋》等。—译者注
[60] 正如我们将在第七章中看到的，亨廷顿病虽然以在1872年描述这一病症的乔治·亨廷顿（George Huntington）的名字命名，但他并不是第一个，也不是第二个、第三个描述这种病的人。在他之前，已经有人分别在1832年、1841年（或1842年）、1846年、1860年，以及1863年发表论文描述过这种病症。另外，还有五人原本也可以“留名”，但他们没有，他们中的三人发表论文的时候亨廷顿甚至都还没出生！
[61] 也许你会认为这是制造卵子的过程优于制造**的过程的一个例子，但这似乎并没有那么简单。一些其他的三联体重复序列病，如脆性X综合征（fragile X syndrome, FXS）和肌强直性营养不良（myotonic dystrophy, DM），情况则恰恰相反—母系遗传的致病序列更易发生扩展。
[62] 少年型亨廷顿病患者的CAG重复数至少有50次，发病最早的患儿其CAG重复数可能超过60次。
[63] 实际情况要比这更复杂一些，因为还要把重组（recombination）考虑在内。所谓染色体重组，指同源染色体配对时发生互换，使得同源染色体上的基因在遗传到子代时出现不完全连锁的现象。所以事实上，我们要寻找的是继承了其祖母那段包含HTT基因的4号染色体的胚胎，而不一定是继承了整条4号染色体的胚胎。
[64] 可以想象，人寿保险公司并不愿意为患有亨廷顿病的投保人承保。在我写这本书的时候，澳大利亚已呼吁保险公司中止以基因检测结果为基础的“基因歧视”，这不仅适用于保额高达50万美元的人寿保险，对一些其他类型的保险也同样适用。目前，这都是自愿的，我们也不知道它会不会变成一项长久性禁令。
[65] 准确地说，是基本一无所知。数学上有一种概率叫作贝叶斯概率（Bayesian Probability），堪称遗传学家们的最爱。该定理告诉我们，如何利用新信息对我们已经做出的“对某事发生概率的评估”进行修正。在这一案例中，我们无须挖掘更多信息，这个小伙子没有继承亨廷顿病致病基因的这一事实，就将他母亲继承了这种基因的概率由 1/2转变为1/3。
[67] 准确地说，举棋不定的是遗传学家。心脏病学家在这个问题上的态度通常很明确：他们希望我们直接做基因检测，这样他们就可以省去很多不必要的筛查。
[68] 可能导致这种现象的原因还有很多，但如果胎儿的染色体以及18—20周的超声波检查都没有异常，胎儿一般都是健康的。
[69] 有时候，也可能出现胎盘染色体存在异常，胎儿却完全正常的情况。本书第十一章会详细探讨这一点。
[70] 此处—以及本书其他地方—我所谓的“男孩”和“女孩”、“男性”和“女性”都是指生理性别，而非性别认同（即心理性别）。
[71] SRY的全称是“Sex-determining Region on the Y chromosome”（Y染色体性别决定区）。
[72] 性分化异常又称“性发育异常”（disorders of sex development）、“性发育差异”（differences of sex delopment）。
[73] 这种性染色体异常造成的性别判定困难主要发生在婴儿是镶嵌体的情况下，这样的婴儿体内的一些细胞中有一条Y染色体，其他细胞则没有。最常见的情况是有的细胞有44+XY共46条染色体，有的缺了那条Y染色体，即只有44+X共45条染色体。即使是这种情况，这个婴儿一般也是男孩，虽然也不排除其他可能—患有特纳综合征的女孩或外**性别区分模糊的男孩。
[74] 我们会在第九章再次见到费希尔。在2004年的一次口述历史采访中，莱昂明确表示，费希尔虽然在遗传理论上建树颇丰，但作为实验遗传学家其实并不出众。尽管如此，担任玛莉·莱昂的博导无疑是费希尔对该领域做出的重大贡献，所以他在实验室的努力也没有白费。
[75] 就像有玳瑁猫（tortoiseshell cat）一样，也有玳瑁鼠（tortoiseshell mouse），两者都是莱昂化的产物。可惜，似乎没有 “玳瑁人”。
[76] 当然，你不可能拥有所谓 “不正常”的毛色，只是说这一原理适用于X连锁遗传病。
[77] 虽说“lionised by the press”（被媒体大肆吹捧）中的“lionised”（吹捧、奉为名人）一词如今已用得不多，但多亏了玛莉·莱昂，我每每看到这个词都会感到一丝困惑，有时候还会在脑海中脑补出一个“玳瑁政客”的形象。
[78] 有的人据说还有一个PAR3区！不过既然我们大多数人都没有，它可能也没那么重要。
[79] 睾酮（testosterone），又称睾丸素、睾丸酮，是一种类固醇荷尔蒙，由男性睾丸或女性卵巢分泌，具有促进男性性器官成熟、维持肌肉力量、维持骨质密度及强度等作用。—译者注