1650年（清顺治七年、明永历四年）八月，大西军大举出滇，开赴抗清斗争的前线。孙可望命刘文秀、白文选统兵由建昌（在今四川西昌地区）入蜀，先后攻占雅州、嘉定，生擒盘踞该地的军阀武大定、袁韬，南明四川巡抚李乾德投水自杀。刘文秀“号令附近州县”[73]，接着行兵东下，谭弘、谭诣、谭文尽降，又命部将卢明臣（又作卢名臣）领兵进攻据守涪州、忠州之李占春、于大海部，二人战败后于1651年（顺治八年）逃入湖广投降清朝。这样，刘文秀就消灭了割据自雄的四川大小军阀，打开了北上抗清的道路。
与此同时，孙可望亲统大军进入贵州。明匡国公皮熊自知兵力不敌，遣使来“通好称盟”，妄图阻止大西军入黔。孙可望回信道：
贵爵坐拥貔貅，战则可以摧坚，守则足资保障。独是不肖有司罔知邦本，征派日烦，民生日蹙，黔中乃兵出之途，宁无救灾恤邻之念，以为假道长发之举。若滇若黔，总属朝廷封疆；留守留兵，无非绸缪粮糗。惟欲与行在声息相通，何可有一毫私意于其间。若止以一盟了局，为燕雀处堂之计，非不穀所望于君子矣。[74]
南明忠国公王祥也“遣官请盟”。孙可望前锋部将冯双礼请示应否推迟行兵。[75]由于皮熊、王祥之流只知盘踞地方，一味殃民自肥，既不积极抗清，又堵住了大西军出黔抗清的通道[76]，因此，孙可望决定不为皮、王“请盟”的虚礼改变初衷，下令武力解决。九月，大西军占领贵阳，冯双礼奉命从间道攻平越，袭执皮熊。然后北上遵义，“王祥乌合六七万，分为三十六镇，与滇兵一战于乌江河而大溃，祥避死真州，遂下遵义”[77]。到顺治七年十二月，孙可望已进至贵州东部的铜仁[78]，贵州全省都处于大西军管辖之下。
孙可望部署的出兵川黔，消灭和收编依附南明的地方割据武装，是完全正义的。不把这些祸国殃民的杂牌军队扫掉，大西军就不可能进入抗清前线，也不可能把贵州和四川经营成为真正的抗清基地。孙可望接管贵州之后，立即采取有力措施大加整顿，在很短时间内就把贵州治理得井井有条。他派白文选镇守贵州，收编当地的散兵游勇，“赦王爵标镇守兵，不得逃避，一体入营关粮”[79]。对永历朝廷滥发的文、武官职札付统统收缴，裁革了一大批鱼肉人民的冗官并且派员“会勘平越各官，戮奸蠹民者”[80]。又“令督学刘鸣凤考试贡生，分别伪滥”[81]，从而**涤了永历朝廷留下的污泥浊水。同时致力于恢复农业生产，保护商业流通。史载，孙可望收取遵义、石阡、平溪等处后，“安抚遗黎，大兴屯队，远近多归之”[82]。在四川綦江县，孙可望也“差官丈田……变牛种为粮数”。后来又“发难民千余安插于杜石沙坪一带”[83]。为了互易有无，活跃经济，孙可望下令“招徕商贾”[84]，“令征虏将军（冯双礼）招通平越商贾，失货物者量偿之”[85]。从一些史料来看，孙可望在贵州征收的赋税是相当重的，如在施秉“临田征租，劫去取十之七”[86]。 “庚寅（顺治七年，1650年）九月，秦王遣张扈卫复招士民……条银变输谷米共计二石有余，又有皇草、皇柴折价，至黔中上纳；所征调银十两，帮补义兵一名器械银五十余两。不敢不从，一切五谷六畜丝麻之类，无隙可逃。”[87]这类材料除了反映当时用兵之际兵饷窘急，不得不多征派赋税以外，还说明贵州等地的农业生产确实已经有所恢复。
经过孙可望大刀阔斧的整顿，贵州的面貌很快就为之一新。史籍记载：
孙可望在黔，凡官员犯法，重则斩首剥皮，轻者捆打数十，仍令复任管事。除去革降罚俸等罪，兵民亦如之。无流徒笞杖之法。盖事尚苟简，文案不繁。官绝贪污馈送之弊，民无盗贼攘夺之端。一时反以为便。[88]
在军务旁午之际，孙可望还注意到便民建设，“凡街衢桥道，务必修葺端整，令民家家植树于门，冬夏常蔚然可观”[89]。把治理云南的经验推广到贵州和四川的部分地区，扩大了抗清斗争基地，增强了经济和军事实力，这就为大西军在抗清事业中取得辉煌战果奠定了基础。
到1652年（清顺治九年、明永历六年），孙可望认为时机成熟，决定三路出师，向清军大举进攻。这年四月，西宁王李定国领兵入广西，攻入湖南，趁清方广西兵力分散，突然取道严关直攻桂林。七月四日攻克该城，清定南王孔有德自杀，“在省各官俱各被执”。桂林战役的胜利使一些清朝官员“号天大恸：自国家开创以来，未有如今日之挫辱者也”[90]。李定国乘胜收复广西各地，据清广西左翼总兵马雄禀报：“广西九府只存梧州一块土，西兵二万止余职兵五千。”[91]清廷接到败讯后，唯恐广东有失，命令平南王尚可喜、靖南王耿继茂切勿轻赴广西，固守广东以图万全。[92]同时任命敬谨亲王尼堪为定远大将军，统领精锐官兵兼程赶赴广西。李定国当即挥师北上湖南，十一月二十三日与尼堪部激战于衡州，结果尼堪被击毙，清军士气大沮。大西军取得了抗清斗争以来空前的胜利。连顺治皇帝也哀叹：“我朝用兵，从无此失。”[93]跟随尼堪进兵的贝勒、贝子、固山额真等将领都受到清廷惩罚。[94]
与此同时，抚南王刘文秀、王复臣奉命北攻四川，一路上旗开得胜，捷报频传。史载：“刘文秀之入蜀也，善抚恤军士。蜀人闻大军至，多响应。于是重庆、叙州诸府县次第皆复。吴三桂迎战辄败，敛军以奔，趋保保宁。”[95]清平西王吴三桂与李国翰望风而溃，从嘉定一直逃到川北保宁（今阆中县），甚至想放弃四川，撤回陕西汉中。[96]十月十一日，刘文秀亲领大军五万直薄保宁城下。就在眼看要收复全川的时候，刘文秀骄傲起来了，企图在保宁一举全歼吴三桂等部清军，打一场空前漂亮的胜仗。他拒绝采纳王复臣集中兵力的意见，调动部队将保宁团团围困，又发兵“北塞葭萌关，东塞梁山关”[97]，不给清军后撤的道路，因而造成了兵力分散。吴三桂见无路可走，被迫困兽犹斗。他从保宁城上四面观察，终于找到了大西军围城部队的弱点，突然发起进攻。大西军大败，王复臣等被俘杀，刘文秀引着残兵败卒撤退，四川大部分地区重落清军之手。吴三桂于险胜之余，叹道：“生平未尝见如此劲敌，特欠一着耳！”[98]
孙可望自己也亲统大军由贵州攻入湖南。1652年十一月，孙可望、白文选先后攻克沅州（今湖南芷江）、辰州（今江南沅陵），杀清总兵徐勇[99]，收复了一批湘西州县。清“续顺公沈永忠身为大帅，手握重兵，当孙逆攻围辰、永诸郡，一筹莫展，望风宵遁”[100]。孙可望“改沅州为黔兴府，以州治兴沅县附郭，领一州九县，曰靖州、曰兴沅、曰黔阳、曰麻阳、曰通道、曰会同、曰绥宁、曰天柱、曰清浪、曰平溪”[101]。并将该府改隶贵州省。[102]
大西军的三路出师，打破了清军不可战胜的神话，几个月内拓地数千里，完全改变了整个战局。时人丁大任说：
壬辰（顺治九年，1652年），可望略湖南，自晏衡州府城楼观兵，清朝损兵以万计，王公文武无不奔窜，而敬谨王卒不免焉。而辰州府武岗、沅、靖三州并十县尚为所据。其行兵有五要：一不杀人，二不放火，三不**，四不宰耕牛，五不抢财货。有一于此，军法无赦。有象阵，马见之惊逸。用罗罗，能跣战，不畏矢，执标枪大刀，常以少胜众。……楚人曰：孙、李二将有五伯之假仁假义、王莽之谦恭下士。而永历之为君，远过乎刘禅，近胜于弘光，奄有云贵并广西、四川、湖广各半省，五府六部三衙门，春秋两榜，隐成一小朝廷。[103]
正是在这样一派大好形势下，孙可望利令智昏，一心想建立自己至高无上的权威，终于导致抗清阵营内部的分裂。此后，以大西军为主体的抗清斗争虽然继续坚持了许多年，也取得了一些局部性的胜利，但是就全局而言却是日趋衰微，收复中原的豪情壮志逐渐消磨殆尽了。