合众为一。
—出处不详
瑞秋和乔纳森决定要一个孩子的时候，瑞秋去看了医生，确保自己做好了当妈妈的准备。当时，医生给她的答复是目前一切正常，提的建议也无非是保持健康，以及定期服用叶酸以降低婴儿出现严重畸形的风险[167]。一旦你怀孕了，你可以选择接受筛查，看看孩子是否可能患有唐氏综合征—瑞秋之后做了这个检查。然而，不幸的是，这远远不够。瑞秋的医生没有听说过遗传病携带者筛查，因而也没有告诉瑞秋她可以接受这一检查。
麦肯齐·卡塞拉是个漂亮的孩子，她机灵又爱笑，明亮的眼睛在照片里也闪闪发亮。在一个更好的世界里，她会成长为一个亭亭玉立的大姑娘，她会上大学，活成父母梦想中的模样。但在现实世界里，这一切都没有发生，因为麦肯齐患有脊髓性肌萎缩症，她的生命只持续了短短七个月。
你应该还记得，脊髓性肌萎缩症是一种渐进性疾病，它会影响控制肌肉的脊髓神经。就像黎明熄灭了天空中的星星，脊髓性肌萎缩症熄灭了脊髓里的神经细胞。没有这些细胞，来自大脑的信息就无法到达肌肉，肌肉就会变得无力，而且会持续恶化。当麦肯齐确诊脊髓性肌萎缩症时，针对这种病的基因疗法尚未问世。有人为瑞秋和乔纳森提供了参与一种叫作诺西那生钠（Nusinersen）的药物的临床试验机会，但他们做出了一个艰难的决定：放弃这一机会。因为试验的不确定性太强，很可能会让他们已经出现乏力迹象的女儿雪上加霜，严重影响生活质量。取而代之，他们开始尽一切努力让年幼的女儿在余下的每一天里都过得充实，尽一切可能让她体验这大千世界的美好。雪、阳光、沙滩……每一天都有新鲜的体验。可以说，麦肯齐的一生是快乐的—但从得出诊断结果的那刻起，她的父母就知道这种快乐是短暂的，而事实也证明了这一点[168]。
麦肯齐的医生是米歇尔·法勒，她一直处于脊髓性肌萎缩症治疗研究的前沿。当卡塞拉夫妇第一次见到她时，他们问了所有听到这种噩耗的父母都会问的问题：“为什么会这样？”然后，当他们得知这是一种遗传病，而且他们自己几乎可以肯定是致病基因的携带者时，他们又问：“为什么我们以前不知道？”米歇尔会温和地解释说，几乎所有脊髓性肌萎缩症患儿的父母都和他们一样：没有家族病史，只有自己的孩子确诊后才发现自己是脊髓性肌萎缩症致病基因的携带者。当然，这可以通过一些筛查手段检查出来—但前提是，你知道有这种筛查。
这个消息让瑞秋和乔纳森震惊不已、痛苦万分，在遗传病携带者筛查刚问世的这些年，像他们这样的父母有太多太多。从一开始，卡塞拉夫妇的悲伤之中就还有一颗种子在生根发芽：决心。他们认为这种情况不能继续下去了—必须要做点什么。
就这样，他们开始行动了。
遗传病筛查的历史远比你想象的要长，可以追溯到60多年前。在许多为这一检查的发展做出贡献的人中，有两个名字特别值得一提—罗伯特·格思里[169]和乔治·斯塔马托扬诺普洛斯[170]。目前来看，格思里要出名得多，但也许随着时间的推移，斯塔马托扬诺普洛斯这个名字也会变得为众人所知[171]。
我见过十几个患有苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）的人。在这些人中，只有一人具有这种罕见疾病的典型特征，那就是弗兰克。弗兰克出生于20世纪30年代，那时还根本没有针对苯丙酮尿症的新生儿筛查。我认识他的时候，他已年逾花甲，却始终没能学会说话。他的头很小，还有癫痫病史，根据他居住的疗养院的工作人员的说法，他经常咄咄逼人。
相比之下，我遇到的其他苯丙酮尿症患者都是健康的孩子或成年人，他们智力正常，也没有神经系统的问题，与弗兰克形成了鲜明反差，而原因就在于他们都在出生的第一周接受了苯丙酮尿症筛查。早期诊断让他们得到了及时的治疗，他们的大脑也得以完全免受疾病的侵害，否则，脑损伤将不可避免。
苯丙酮尿症也是一种代谢疾病，即一种身体化学反应的紊乱，特别是与身体如何代谢一种叫作苯丙氨酸（phenylalanine）的氨基酸有关。我们的身体利用氨基酸来制造蛋白质，反过来，当我们吃含有蛋白质的食物时，也在摄入氨基酸。在我们大多数人体内，有一种酶会把我们摄入的苯丙氨酸转化成另一种氨基酸—酪氨酸（tyrosine）。但在苯丙酮尿症患者体内，这种酶不能正常工作，这就导致他们体内苯丙氨酸的水平飙升。
不幸的是，苯丙氨酸累积到一定浓度就会毒害大脑。怀孕期间，胎盘会过滤胎儿的血液，所以这种毒性不会对胎儿造成任何伤害，患有苯丙酮尿症的胎儿出生时大脑也完全正常。然而，一旦他们开始喝牛奶，就会摄入苯丙氨酸，损害也就开始了。
20世纪50年代，德国医生霍斯特·比克尔[172]指出，蛋白质含量极低的饮食可以降低血液中的苯丙氨酸水平，对苯丙酮尿症患者有一定好处。比克尔和两位同事发表了一篇论文，描述了第一次成功治疗苯丙酮尿症患儿的过程[173]。这篇论文于1953年发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志上，以今天的标准来看，它多少有些让人难以接受，部分原因是它的语言表达太过直言不讳。平心而论，这在当时是常见的。“她是个白痴，不能站，不能走，也不会说话；她对食物和周围的一切都不感兴趣，整天都在呻吟、哭泣、撞头。”该论文描述了调整这个女孩饮食的一系列试验，最终探索出的饮食方案几乎不包含任何天然蛋白质，仅靠少量苯丙氨酸补充剂以满足身体的基本需要，此外还有一种包含了除苯丙氨酸以外所有氨基酸的特制配方奶。这套方案的效果立竿见影：女孩学会了爬，学会了站；“她的眼睛变得更明亮，头发也变得更黑了；她不再撞头，也不再哭闹不止”。
到目前为止，一切都很顺利。但如何确定这是这种疗法使然呢？即便是在1953年，比克尔和他的同事们也已经清楚地意识到推行一种只是“似乎”起作用的治疗方法的风险。为了进一步确认，他们决定在配方奶中加入大量苯丙氨酸。这是有科学依据的：先尝试一种治疗方法，看看会发生什么，再停用，看看又会发生什么，之后再重新来一遍。令现代读者震惊的是，他们故意对女孩的母亲隐瞒了这一计划。他们想让她以不偏不倚的旁观者视角，观察重新引入苯丙氨酸后所发生的变化。结果，女孩的状态急转直下：一天之内，她就几乎丧失了前十个月掌握的所有技能。值得一提的是，她的母亲随后同意（也许是因为她事实上没有别的选择）再做一次试验。女孩喝了不含苯丙氨酸的配方奶，又开始学习新技能，之后，他们再次（这一次他们先让女孩住了院）添加了苯丙氨酸，她的技能再次丧失。这个治疗方法有效。尽管希拉确实有一些永久性的脑损伤，但从长远来看，接受治疗对她来说肯定比不接受治疗要好得多。
很快，这种治疗苯丙酮尿症的新方法就被广泛采用。接受治疗的儿童都有明显好转，而且开始接受治疗的年龄越小，效果就越好。这是因为有一些损害不可逆，而且孩子的年龄越大，这种损害就越严重。从这些孩子出生的那一刻起，留给他们的时间就所剩无几，如果不及早接受治疗，就将永远失去治疗的机会。几十年后，也就是20世纪90年代，我在弗兰克确诊后不久见到了他，我们开始了治疗。虽然他的行为有了一些改善，但仅此而已—他早已错失了最好的治疗时机。
早在20世纪50年代，接受这种治疗预后最好的就是那些出生后不久即确诊的婴儿。他们之所以能在第一时间被诊断出苯丙酮尿症不是因为出现了相应的症状，而是因为他们有一个患这种病的哥哥或者姐姐。这种疗法早期试验的初步结果显示—后来也被证明是正确的—患儿的命运可以因此彻底逆转，毁灭性的神经损伤也可以完全避免。
就这样，苯丙酮尿症成了一种可以治疗的疾病[174]，这为罗伯特·格思里的崛起奠定了基础。
格思里似乎是个很难相处的人。在他去世之后，同事们为他写的悼词都字斟句酌，没有太多的华丽辞藻，只有最为真实的故事。我曾和布里奇特·威尔肯（Bridget Wilcken）聊起格思里。布里奇特本人可谓是新生儿筛查领域的传奇人物—她一手挑起了在新南威尔士州推广新生儿筛查的重任，带领这项工程走过了第一个50年。几十年来，她也一直是该领域的世界领军人物。她谈到了格思里对医学的巨大贡献，也与我分享了一个关于他的小插曲。许多年前，格思里曾到她家做客。直到第一天的晚餐已经准备好了，他才告诉她自己是素食主义者。他就是没想过要提起这件事。要知道，那个时候吃素还很少见，而作为主人的你也想不到主动问起这一点。还有人说格思里会在晚上的任何时间打电话给自己的合作者，讨论自己的一些新想法或是正在进行的项目的细节。后来，苯丙酮尿症的新生儿筛查不断完善，但他显然反对将其他遗传病纳入新生儿筛查的范围，大概是因为它们都并不符合他对这一检测的设想。
不过，也许专注于眼前的任务就是他成功的秘诀。格思里是六个孩子的父亲，他的第二个孩子约翰患有智力障碍，因此格思里和他的妻子是纽约州弱智儿童协会布法罗分会的活跃会员。通过与协会成员们的会面，格思里了解了苯丙酮尿症的存在及其治疗方式。当时，苯丙酮尿症诊断的一大难点在于测量血液中的苯丙氨酸水平。此时的格思里从事癌症研究已十年有余，他意识到或许可以对他在日常工作中使用的一项简单检测进行改造实现这一目的[175]。他搬到布法罗儿童医院，着手开发这项检测。他最伟大也最引以为傲的成就之一，就是发明了可以利用婴儿的足跟血进行苯丙酮尿症筛查的滤纸卡片。一旦上面的血干了，卡片就可以很容易地邮寄回实验室进行这一检测。如果你已经有一个孩子，几乎可以肯定的是，他或她做过新生儿苯丙酮尿症筛查，而所使用的检测方法都是在这些滤纸卡片的基础上开发的。直到现在，这些卡片仍然被称为格思里卡（Guthrie cards）。
有了这项检测，医生就有可能在苯丙酮尿症患儿出生后的头几周内，他们的大脑还没有受到不可逆损伤的时候，做出诊断，并立即为他们治疗。格思里以推广这种新生儿筛查以及让更多人加入进来为己任。1960年，第一轮使用这种方法[176]的筛查试验拉开了帷幕。到1963年，来自美国29个州的40万名婴儿接受了筛查，其中39名患有苯丙酮尿症的婴儿被确诊并因此得救。
早期筛查进展迅速的一个原因是，美国总统约翰·肯尼迪有一个患有智力障碍的妹妹，因而对此十分重视，确保负责监管这类项目的儿童事务局有充足的资金支持。这种政治家因与某个问题有特别关联而推动该问题解决的情况，肯尼迪绝非个例。鉴于我们探讨的重点是遗传学，英国前首相戴维·卡梅伦就是一个很好的例子。他的儿子患有一种罕见且严重的癫痫—大田原综合征（Ohtahara syndrome）。照顾儿子的经历让卡梅伦切身体会推广罕见病检测的重要性，而他对罕见遗传病的兴趣也极大地推动了英国基因组医学的发展。如今，英国拥有一个世界领先的遗传病诊断和研究项目。
半个多世纪以来，新生儿筛查日臻完善、蓬勃发展。发达国家开展的大多数新生儿筛查项目会对40种，甚至更多的遗传病进行筛查。尽管并不是所有遗传病都能像苯丙酮尿症这样从早期诊断中明显获益，毫无疑问，一项简单的足跟血筛查拯救了成千上万儿童的生命，或者极大地提高了他们的生活质量。我们不能因为新生儿筛查看起来简单，就想当然地认为它理所当然。诚然，除非你的家族中有患某种遗传病的人，否则这种筛查几乎不会对你的生活产生影响。新生儿出生后的那几分钟淹没在了一连串的事件和情绪中—很多人很快就忘记了做过检测这码事。但要知道，这是医学上最伟大的成就之一。
然而，新生儿筛查也有一个缺点，那便是它只能在已经出生的孩子身上进行。对于许多疾病，我们目前还没有有效的治疗方法，因而许多父母更希望拥有选择权—到底要不要生下一个患有严重遗传病的孩子。出于这个原因，孕期甚至孕前遗传病筛查应运而生。
孕期遗传病筛查也可以追溯到很久以前。早在1955年，研究人员就已经开发出了一种采集孕妇羊水样本进行检测的方法（羊膜腔穿刺术）。最初，他们用这种方法检查羊水中的细胞，以此确定胎儿的性别。到1966年，研究人员改进了这一技术，他们在实验室中培养从羊水中提取的细胞，并对它们的染色体进行分析。1968年，一位已知患有某种遗传性染色体重排[177]的29岁女性到纽约布鲁克林的下州医院就诊。她已经怀孕16周了，这是她第三次怀孕。她已经有了一个健康的女儿和一个患有唐氏综合征的儿子。染色体异常意味着她有很高的概率会生下患有唐氏综合征的孩子。羊膜穿刺结果显示，她腹中的这个胎儿也患有唐氏综合征，于是她选择了终止妊娠。那时，人们已经能够将羊膜穿刺术与生化检验相结合，诊断胎儿的多种情况，而这是基因检测第一次被用于孕期遗传病诊断。在接下来的几年里，产前诊断迅速发展。当这一检测的操作技术完全成熟，实验室分析能力也普遍达标，对大量孕妇进行筛查也成为可能。
之后的几十年里，研究人员使用越来越复杂的方法对唐氏综合征（以及后来的其他染色体疾病）进行筛查，其目标是识别出胎儿患病概率高的孕妇，这样就不需要让所有孕妇都接受像羊膜穿刺术这样的侵入性检查[178]，可以只为那些真正要靠这一检测确定胎儿是否患病的孕妇进行此类检查。第一项筛查检测只是简单地询问孕妇的出生日期。生下患有唐氏综合征以及其他染色体病的孩子的概率会随着母亲年龄的增长而增加。[179]女性一生中能够产生的卵子数量在出生的时候就已成定局，这些卵子处于一种“休眠”状态，只是还没有成熟。如果你刚满35岁，你卵子的年龄可能还要再大一点……这么多年来，它们准确无误地发育到最后一步的能力一直在缓慢下降。女性生下患有遗传病孩子的概率并不会在某个特定的年龄陡然上升，相反，这种增长缓慢而平稳，尽管在35岁左右这一曲线确实会变陡。对于一位20岁的母亲来说，生下患有唐氏综合征的孩子的概率约为1/1500；对于35岁的母亲来说，是1/340；而对于一位45岁的母亲来说，这一概率则是1/32。当我开始研究遗传学的时候，为孕妇做产前染色体病检查的一个主要原因仍然是高龄产妇（advanced maternal age, AMA）[180]。
这种方法减少了可能要接受更具侵入性检查的女性数量。但问题仍然存在，假如高龄产妇怀上一个患有某种染色体病的胎儿的概率为1/200，我们为200位这样的产妇进行侵入性检查，得到的结果只会有1份是阳性，其余199份都会是阴性，再考虑到羊膜穿刺术有约1/200的概率导致流产，你就会发现这里面有个权衡利弊的问题。用这199次检查产生的费用和引起的焦虑，再加上1次流产的风险，来换一个胎儿异常的诊断，值得吗？
最重要的是，只对35岁及以上的女性进行筛查，将错失识别出大多数异常胎儿的机会，因为即使在今天，绝大多数婴儿都是年轻女性生的。
为了解决这些问题，研究人员想尽了各种方法。第一种方法是测量母亲血液中多种物质的含量。这些物质的含量会在孕期发生改变，而如果婴儿的染色体有问题，这些物质的水平就会更高或更低。根据这些检测的结果，再结合母亲的年龄，就能够更好地评估胎儿异常的风险。之后，胎儿颈后部的皮肤厚度也成了一个评估指标。包括唐氏综合征在内的许多疾病，都会导致胎儿这一部位在孕早期出现积液，因此这一检测提高了筛查的准确性。
所有这类检测仍面临着同样的基本问题。即使它们变得更敏感，假阳性概率更低，仍然不是万全之计，仍是在利弊之间权衡。对于大多数被判定为高风险的女性来说，如果她们选择接受羊膜穿刺术，结果很可能正常，但她们还要面临流产的风险。从这个意义上说，筛查有风险，因为你可能要接受一项你并不需要的侵入性检查，甚至可能会因此流产。
最近，一种更好的筛查手段问世了—非侵入性产前筛查（non-invasive prenatal screening, NIPS）[181]。它巧妙地利用了新一代基因测序技术，把DNA简单地当作可以计算的东西。通常，当我们从血液样本中提取DNA时，我们会从白细胞中提取，因为每个白细胞都有一个细胞核（红细胞失去了它们的细胞核和线粒体，所以它们不包含DNA）。然而，占你血液一半左右的血浆中还有少量DNA。20世纪90年代末有研究发现，如果采集孕妇的血液样本，将血细胞弃置一旁，从血浆中提取DNA，其中就会有一些来自胎盘的DNA。它通常被称为“胎儿比值”（the fetal fraction），但这些DNA来自胎盘而不是直接来自胎儿的这一事实很重要。原因马上揭晓。
开展非侵入性产前筛查的方法有很多种，很多公司已经提出了自己的方法。最常见的方法是使用一款能同时读取多个DNA片段（即第五章讨论过的DNA片段）的新型测序仪。序列是在全基因组范围内读取的。每一个代表一个DNA分子的连续序列就是一个“读长”（read）。在不同的血液样本中，胎儿比值也不尽相同，我们假设它是9%。平均而言，在任何一个地方，都将有100条DNA序列来自母亲，10条来自胎盘（代表胎儿）；10比110就是9%。你甚至不必区分哪个是哪个，因为你要做的就是数。如果除了21号染色体，平均每条染色体都有110条DNA序列，但21号染色体有115条[182]，那么来自胎盘的染色体数要比你预期的多出一半：这条染色体肯定有三个拷贝，而非两个。这个胎儿患有唐氏综合征。
但这并不绝对。
很多时候你误以为婴儿有染色体异常，而实际上它并没有。导致这种情况的一个最重要的原因[183]是，有时染色体变异存在于胎盘中，但不存在于胎儿中。早期的胚胎是一个分裂成两部分的细胞球：一部分变成了胎儿，最终成为婴儿，其余部分变成了胎盘、细胞膜等。如果变异在分裂后发生，胎盘中可能就会有胎儿中没有的一个染色体变异。由于胎儿比值是胎盘的一部分，检测出错也就不难理解了。它确实正确地数出了那条多余的21号染色体拷贝—只不过对于它所在的组织而言，多一条拷贝无关紧要。
这意味着，这确实是一个“筛查”，所以，尽管它通常被称为“非侵入性产前检查”（non-invasive prenatal testing, NIPT），我更青睐用“非侵入性产前筛查”这一名称。我们有充分的理由相信，一些产科医生误解了非侵入性产前筛查报告，只参考了这一报告而没有做确证检验[184]。如果是这样的话，肯定会有一些基于错误判断的终止妊娠，而胎儿根本没有任何染色体异常—这令人不安。
不要误会，非侵入性产前筛查其实是很好的检测手段。和其他筛查方法相比，它遗漏的异常胎儿要少得多，阳性结果出错的可能性也要小得多。自非侵入性产前筛查问世以来，我们看到产前检测的数量急剧下降，这都要归功于这种方法的优越性。然而，最近由于“任务蠕变”，这一趋势有所逆转。
大多数非侵入性产前筛查都由私人公司提供，它们之间进行竞争的方式十分有限。所以显然，价格是一个选择，而证明他们的检测在某些方面更好则是另一个选择。一种方法是证明其能比竞争对手检测更多的遗传病。非侵入性产前筛查最开始是寻找第13、18和21号染色体的额外拷贝以及性染色体额外或缺失的拷贝。正如我们在第四章中所看到的，检测性染色体有可能产生更为复杂的结果。不过，总体而言，这种方法产生的假阳性结果相对较少（第13、18号染色体的假阳性概率大于21号染色体），但即便如此，如果非侵入性产前筛查结果显示胎儿极有可能多了一条13号染色体的拷贝，或许也没什么问题。
增加额外的检测目标……是有问题的。一些公司增加了对相对常见但仍然罕见的染色体异常的筛查，如22号染色体缺失导致的软腭—心—面综合征（或斯德拉科娃综合征，如果你更喜欢这么叫的话）。另一些公司则将目光转向了那些可能会影响其他染色体的变异，如10号染色体的一个额外拷贝。
我在实验室的工作之一是发布产前诊断检测报告。到目前为止，我只见过一个非侵入性产前筛查的“额外目标”结果是真正的阳性，我们通过羊膜穿刺术证实了这一变异—一条染色体的大片段缺失。到目前为止，我所报告的所有关于较小的染色体缺失的后续检测结果都是阴性，尽管这种情况可能会在某个时候发生改变。
这些假阳性的原因主要是单纯的统计错误。各种实验室检测都可能出现这种问题，总结一下就是：病症越罕见，关于该病症的阳性检测结果就越有可能错误。根据检测对象的不同，完全相同的检测也可能会得出不同的结果。
非侵入性产前筛查检测报告通常包含类似这样的语句：“该检测对唐氏综合征的检测敏感性为99.9%，特异性为99.9%。”这听起来令人印象深刻，事实也确实如此：99.9%的敏感性，意味着如果1 000名怀有唐氏综合征胎儿的孕妇接受检测，999人的结果将是阳性，只有1人会被遗漏。这真的已经很好了，比之前最好的检测要好得多，之前的检测手段会检测到900个，漏掉100个，而不是只有1个。问题在于另一个数字，即特异性：99.9%的特异性意味着，如果1 000名没有怀唐氏综合征胎儿的孕妇接受了该检测，其中1人将出现假阳性。
千分之一似乎没那么糟糕，对吧？但为什么这并没有听起来那么好呢？这里有一些数据，虽然是假设的，但清晰明了。假设有两组女性。A组所怀的胎儿有1/100的概率患有唐氏综合征，因为她们的年龄偏大。B组的女性更年轻，胎儿只有千分之一的机会患病。两组中都有1 000名女性进行了非侵入性产前筛查检测，方法与上面描述的类似。
在A组的1 000名女性中，按1/100的概率计算，有10人怀的胎儿患病。这项检测很敏感，所有这些异常胎儿都被检测出来了。但也有1个假阳性（概率是千分之一）。这意味着有11个阳性结果，其中10个正确。对于这些女性来说，阳性结果有10/11的概率（91%）正确[185]。现在我们对B组的1 000名女性进行检测。其中有1个怀有患病胎儿，结果是（正确的）阳性。还有1个假阳性。对于这些女性来说，阳性结果的正确率只有50%。完全相同的检测阳性结果在两组中有不同的意义。
正如你所看到的，在接受检测的人群中，病症越罕见，阳性结果正确的概率就越低。如果特异性稍低（例如，你寻找的目标不是一整条染色体，而是更小的变异），情况会更糟。因为检测最初是为了寻找最常见的变异而设计的，所以你添加的每一个遗传病都会比上一个更为罕见，因此检测的正确率也会降低。在过去的几年里，我们又看到孕期侵入性检查的数量再次上升。是越多越好吗？扩展这些检测以寻找更为罕见的遗传病是一个好主意吗？如果你真的因此检测出了一种罕见遗传病，让你有了原本没有的选择，你可能会认为它是个好主意。但如果侵入性检查导致你流产，事后才发现这个结果其实是假阳性，你可能就不会这么想了。
大约就在瑞秋和乔纳森得知他们女儿麦肯齐被诊断出患有脊髓性肌萎缩症的噩耗时，悉尼儿童医院另外两个孩子的父母也听到了类似的消息，而且他们是从我这里听到的。在十天的时间里，我进行了两次几乎相同的谈话，传递了同样残酷的信息—我们现在知道你的孩子为什么会有这些症状了。这种病无法治愈，它只会不断恶化，几年内就会有性命之忧。
无论你多么小心或者多么亲切，无论你以多么好的方式传递这一消息，你很清楚这对孩子的父母是一个沉重的打击。这将是他们此生最黑暗的一天。
在某一时刻—通常是在得知诊断结果的那一小时—那些父母收到这样的消息后会问出瑞秋和乔纳森问过的同样的问题。为什么这发生在我们的孩子身上，发生在我们身上？难道我们就不能做点什么吗？近年来，父母在孕期可能经常接受染色体病的筛查，所以他们很容易错误地认为这是对所有遗传病的检测。所以，他们还会问一个问题—我们做了所有的检测，为什么没有检测出来？
对于几乎每个患有常染色体隐性遗传病的孩子的父母来说，没有家族史，也没有任何风险预告。对于X染色体连锁遗传病，可能有的人有家族史，但通常情况下也没有。这意味着在生孩子之前，唯一能确定你是否是携带者的方法就是进行携带者筛查检测。在我职业生涯的大部分时间里，并没有这种针对大多数疾病和大多数人的检测。当我告诉父母们这种坏消息时，我起码可以看着他们的眼睛，对他们说他们不可能事先知道这种事情会发生在他们的孩子身上。
但现在，情况正在发生变化。
几年前，当大规模平行测序的价格逐渐降低的趋势越发明显的时候，我才开始认真考虑携带者筛查。在这方面，我远远落后于时代。
通常，身为某种隐性疾病的携带者无关紧要。它对你没有坏处，当然也没有好处。然而，也有例外情况，其中最广为人知的是疟疾和一系列影响红细胞的疾病。各种形式的疟疾寄生虫（来自疟原虫属的物种）有一个在人类和蚊子之间穿梭的生命周期。在人类体内，寄生虫会在红细胞中生活一段时间（红细胞被蚊子吃掉，蚊子随后感染其他人，以此类推）。有一种血液疾病，地中海贫血（thalassaemias），是携带氧气的血红蛋白出现了异常，所以含有血红蛋白的红细胞也异常。它们很脆弱，形成后不能在血液中维持很长时间；最坏的情况下，患这种病的孩子如果不定期输血，能活到三岁生日都算幸运了。
不过，对携带者来说，情况要好得多。它们轻度脆弱的红细胞能很好地将氧气输送到全身，通常这不会引起任何健康问题。但是从疟原虫的角度来看，那些轻度异常的细胞是个不舒适的居所。这在一定程度上让他们免受疟疾的影响，特别是免受最严重的疟疾的影响。疟疾仍然是一大杀手：根据正在进行的全球疾病负担研究（Global Burden of Disease study），在2017年5 600万的死亡人口中，有619 827人[186]死于疟疾。降低了死于疟疾的风险，你就有机会活得更久，就有机会生孩子，并把你的基因遗传给下一代。这被称为选择压力（selective pressure）—如果带有某种基因变异的人更有可能成功繁衍后代，那么这种变异就会在人群中变得越来越普遍。
携带疟疾的蚊子喜欢热，或者至少是温暖的环境：开始尝试对其采取措施之前，人们发现疟疾向南可延伸至南纬32°，向北可至北纬64°，但它总是在赤道附近地区最集中，并在很大程度上一直如此。在疟疾发生或曾经发生过的地方，你可能会发现地中海贫血及其相关疾病的携带者比例非常高。这包括地中海沿岸的大多数国家—包括意大利、希腊和塞浦路斯。[187]
1955年，意大利人艾达·比安科（Ida Bianco）和恩佐·西尔维斯特罗尼（Enzo Silvestroni）提出了预防性咨询（preventive counselling）的可能性：如果你发现一对夫妇是某种遗传病的携带者，你可以通过咨询劝说他们不要生孩子。刚从医学院毕业的乔治·斯塔马托扬诺普洛斯接受了这个挑战。1966年，他前往希腊一个拥有5 000人口的小村庄奥切门诺斯（Orchomenos），开始筛查镰状细胞病（一种地中海贫血的变种，在非洲很常见，但在其他一些地方也会出现，包括希腊的部分地区）。村庄里有很多携带者—将近四分之一的人都是。该村出生的婴儿中约有1/100受到影响。斯塔马托扬诺普洛斯建议未婚的携带者之间相互避开，选择非携带者结婚，但回到村庄时，他发现人们对他的建议置若罔闻。从这个意义上说，这项努力并没有成功，但尝试了第一次为生殖目的进行的携带者筛查，并了解了许多情况。1971年，当世界卫生组织邀请斯塔马托扬诺普洛斯访问塞浦路斯，并就该岛的地中海贫血问题提供咨询意见时，他做好了充分的准备。
塞浦路斯的情况与奥切门诺斯的情况并无不同，尽管它是一个国家，而不是一个村庄。塞浦路斯人中地中海贫血携带者出现率和患病婴儿的出现率仅略低于奥切门诺斯的镰状细胞病，对人们的生活和卫生系统的影响相当大。首都尼科西亚血库的一半被用于维持地中海贫血患者的生存，而在十年中，卫生部整个预算的6%都被用于一种名为去铁敏（desferrioxamine）的药物，治疗那些因为频繁输血导致体内铁含量严重超标的人。
人们耗去20世纪70年代的大部分时间，才弄清楚如何最好地进行携带者筛查，并使其充分发挥作用。早期劝说携带者不要与携带者结婚的努力在塞浦路斯和希腊都没有成功。到1977年，产前诊断已成为可能，医生的注意力开始集中于对育龄人群的检查，以便向他们提供可以考虑的行动信息。这得到了塞浦路斯教会的大力支持，因为他们认识到，由于产前检查而终止妊娠的情况减少了。在那之前，许多知道自己有1/4的机会生下患病孩子的人都选择了终止妊娠，而不是去冒这个险。对这些夫妇来说，产前诊断意味着3/4的妊娠能够被证明是正常的，从而可以继续下去。
1979年，预计会在塞浦路斯出生的患病婴儿的人数（根据历史数字判断）为77人，而实际出生的只有18人。如果能够选择，夫妇们会选择采取终止妊娠的措施，而不是生下患病的孩子。
自那以后的几十年里，携带者筛查的故事一直成败参半，而且大多进展缓慢，直到最近才流行起来。针对地中海贫血和相关疾病的携带者筛查在世界上许多国家都很便宜，而且通常相当有效。还有一些针对其他疾病的筛查。
在这方面，以色列是公认的世界领先者。有一些隐性疾病在犹太血统的人中更常见，特别是德系犹太人（那些祖先可以追溯到中欧的犹太人）。其中最臭名昭著的是泰—萨克斯病（Tay-Sachs disease），一种影响大脑的溶酶体贮积病。在传统类型的泰—萨克斯病中，大多数患儿活不到四岁。世界各地都有社区主导的针对犹太人的筛查项目，但在以色列，卫生部会向计划怀孕或怀孕初期的每个人提供免费筛查。这些都是定向的，都有非常精细的细节。首先有一个推荐给大多数人的基因列表，然后根据血统推荐不同的项目—德系犹太人、北非血统的犹太人（除了摩洛哥）、摩洛哥血统的犹太人等；还有来自其他人群的，如针对内盖夫地区贝都因人的特定筛查清单。
在世界上的大多数地方，要想接受携带者筛查，你需要两样不是每个人都拥有的东西：信息和金钱。你需要知道这些检测存在，并且有能力支付这些检测的费用（或者有医疗保险来支付这些费用）。
目前可实现的检测已从仅三种疾病覆盖到多达数百种疾病。这里的“三种疾病”通常指的是我们已经讨论过的脊髓性肌萎缩症，还有囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）和脆性X染色体综合征。囊性纤维化是一种复杂的情况，病人身体的分泌物比正常情况下更多。这可能听起来不是那么糟糕，但它事实上是糟糕的—如果不进行治疗，这种病会由于胰腺分泌功能不良而导致儿童出现进行性的严重肺部感染和严重营养不良。过去，大多数患儿无法活到成年。现代治疗手段对这种情况有很大的改善，极大地提高了患儿的预期寿命，但给儿童和家庭带来了负担。脆性X染色体综合征是智力障碍的常见原因。如果有人提供数百种遗传病的筛查，其中几乎总会包含这三种疾病。
这条消息震惊了瑞秋和乔纳森。如果他们知道脊髓性肌萎缩症携带者筛查，很容易就能在怀孕前发现自己是携带者—这为他们提供了选择，包括植入前基因检测和产前诊断。他们成了携带者筛查的有力倡导者，从写信给澳大利亚联邦议会的每一位议员，以及新南威尔士州的政治家开始，他们还会见了州卫生部部长、联邦卫生部副部长，最后会见了联邦卫生部部长格雷格·亨特（Greg Hunt）。
多亏了奈杰尔的领导，在2017年成立了一个由携带者筛查研究人员组成的澳大利亚核心团队。当时，我不得不在10天内向两对父母传达可怕的消息，那次经历促使我去接触这个团队，我们决定一起写信给联邦卫生部门，告诉他们这是一个需要关注的领域。
随后在堪培拉举行了一系列会议。卫生部原则上支持一个试点项目，但没有具体的方案。当时我们还不知道，我们有一个秘密武器：卡塞拉夫妇。麦肯齐的神经科医生米歇尔·法勒（Michelle Farrar）把我介绍给了瑞秋和乔纳森，他们安排我们在那个房间里与亨特部长会面。卡塞拉夫妇谈到了麦肯齐的生活和他们失去她的痛苦。他们敦促推广携带者筛查。显然，部长被他们的故事深深打动了，房间里的每个人都是如此。亨特已经是基因组医学研究的坚定支持者，他承诺会采取行动，而且说到做到。政府承诺向一个研究项目投入2 000万美元，该项目旨在确定如何最好地在澳大利亚引入携带者筛查，其目标是让任何希望接受筛查的夫妇都可以免费检测。这个项目被亨特命名为“麦肯齐的使命”。
我与奈杰尔·莱恩和来自维多利亚的马丁·德拉蒂奇（Martin Delatycki）共同领导了这项研究[188]。德拉蒂奇长期倡导遗传病筛查。我们计划在研究过程中对1万对夫妇进行筛查，对携带者筛查的各个方面进行研究。你可能会认为，对于这样一个简单的概念，剩下的问题已经不多了，但令人惊讶的是，关于如何最好地进行筛查，仍有许多细节有待解决。
项目第一年的主要任务是确定我们到底应该筛查什么。这似乎很简单—不就是选择那些严重的遗传病进行筛查吗？但这看似简单的选择又带来了困难。你所谓“严重”到底指什么呢？对于许多遗传病而言，这容易判断。难以梳理的毛发也是一种常染色体隐性遗传病[189]，但鲜少有人会认为这种病严重到需要进行筛查。这些信息对大多数人没有用处—当然，不太可能有很多人会因此改变他们的生育决定。在另一个极端，像泰—萨克斯病这样的致命遗传病判断起来也很简单。几乎所有认为筛查是一个好主意的人都会把它包含在内。但有许多遗传病处于灰色地带，有些人可能认为它们已经足够严重，而另一些人则不然。以耳聋为例，大多数商业筛查检测至少包括一种形式的耳聋，但这到底有多严重呢？一些人认为这根本不应该被视为一种“疾病”—有人认为治疗耳聋是一种文化灭绝，因为它可能会消除聋人群体和他们的语言。
最终的基因列表比我们预期的要长得多—1 300个基因及与其相关的700多种疾病。基因的数量比疾病多，因为很多疾病都是由多种不同基因的变异引起的。当然，其中很多非常罕见，对于大多数遗传病而言，在我们筛查的10 000对夫妇中，没有哪对夫妇有25%的概率生下患病的孩子。
其他一些我们需要回答的问题相当简单。例如，10 000对夫妇中有多少会被确定为其中一种疾病的携带者？这个很简单，但很重要—如果你想要计划一个全民筛查项目，你需要知道哪些资源有用，这是一个关键的信息。一个同样实用的问题是：筛查是否具有成本效益？考虑到遗传病对人类的影响，这似乎有些冷酷无情，但是，如果政府要为筛查买单，它需要知道自己是否负担得起，所以卫生经济学家是我们团队的重要成员。其他问题更复杂：做这种筛查的伦理含义是什么？我们怎样才能设计出一个趋利避害的项目？我们如何将我们得出的研究证据尽可能高效地应用于医疗实践？[191]诸如此类。
没有完美的筛查项目。在识别哪些人患有遗传病或携带遗传病致病基因时，我们的知识总是存在缺口，能力也会受到限制。不过，我仍充满信心。我希望在几年内，我们将能够为所有渴望接受筛查的人提供这一选择。我希望许多人会选择接受筛查，虽然大多数人会得到宽慰的消息，但对于那些检测出有很高概率会生下患病孩子的人来说，这些信息将大有裨益。
最为重要的是，我希望随着时间的推移，我可以减少与年轻夫妇的会面，让那么多年轻父母不用听到关于他们孩子的坏消息。
遗传学领域有很多值得乐观和兴奋的事情。目前为止，这本书讲述的都是遗传学的过去和现在，以及它如何影响人们的生活。那么未来呢？
[167] 这是一类被称为神经管缺陷（neural tube defect）的严重畸形疾病，包括无脑畸形（anencephaly），即胎儿的大脑、头盖骨以及头皮都没有发育好；脊柱裂（spina bifida），即胎儿脊柱外露导致羊水与脊髓接触，造成胎儿脊柱裂口以下瘫痪。女性在怀孕前或孕早期服用叶酸可以极大地降低胎儿出现神经管缺陷的概率，这是20世纪下半叶最伟大的公共卫生成就之一。
[169] 罗伯特·格思里（Robert Guthrie, 1916—1995），美国微生物学家、内科医生，发明了一种快速的新生儿苯丙酮尿症筛查方法。—译者注
[170] 乔治·斯塔马托扬诺普洛斯（George Stamatoyannopoulos, 1934—2018），希腊科学家、内科医生，于1996年创立了美国基因与细胞疗法学会。—译者注
[171] 在后期的职业生涯中，斯塔马托扬诺普洛斯开创了基因疗法的先河。他的职业生涯漫长而辉煌，见证了从第一个基因序列的发现到基因疗法成为现实的全过程。
[172] 说巧不巧，比克尔和格思里的生日都是6月28日，也就是现在的国际苯丙酮尿症日。
[173] 不寻常的是，我们知道这个女孩的名字，她叫希拉（Sheila）。她在17个月的时候被诊断出患苯丙酮尿症，据称，当时她母亲恳求比克尔想办法救她，而历经万难，比克尔和他的同事们成功了。
[174] 这种疗法非常有效，但对患者家庭来说可能是一大挑战。患者要遵循一套极其严格的饮食规律，他们必需的膳食补充剂虽然做得越来越可口，但还是有一种十分特别的味道。此外，定期的血液检测也不可或缺。特别是对于患有苯丙酮尿症的孕妇来说，日常健康管理的标准更为严格，因为即便是血液中苯丙氨酸的水平轻度升高，对发育中的胎儿后果也可能非常严重。另外，顺便提醒你一下，如果你钟爱无糖饮料，喝的时候不妨看看手里的易拉罐：它的侧面很可能写着“苯丙酮尿症患者不宜饮用—含苯丙氨酸”。人工甜味剂阿斯巴甜（aspartame）含有苯丙氨酸，对一个患有苯丙酮尿症的人来说，一罐健怡可乐的阿斯巴甜含量都可能引发问题。
[175] 格思里想出的检测方法虽然简单，却十分精巧。在琼脂培养基上培养细菌，培养基中含有的一种物质可以阻止细菌使用苯丙氨酸。无法使用氨基酸就会抑制细菌的生长（实际上它们在挨饿）。这时，在琼脂上放上一圈浸满了婴儿血液的滤纸。如果婴儿的血液中含有大量苯丙氨酸，就会克服阻碍物质对细菌的影响，细菌就可以继续生长。而苯丙氨酸越多，它们长得就越好。你也可以同时将采集自多个儿童的血液样本都置于培养基上培养，当然，你要记录好它们分别来自哪一个孩子，再观察哪些血斑（如果有的话）会让细菌生长。
[176] 在此之前，一些地区采用了一种效果较差的利用尿液进行新生儿筛查的方法。
[177] 准确地说，是罗伯逊易位。
[178] 绒毛膜绒毛取样是另一种常用的检测方法。
[180] 我曾经因为这个严重冒犯了我们的一位遗传学顾问：我在她35岁生日那天祝她“AMA日快乐”。其实“高龄产妇”这一术语并不恰当，因为在其他大多数情况下，35岁并不算真正意义上的“高龄”。产科学中还有一个更糟的术语—“高龄初产妇（elderly primigravida）”，即35岁及以上的初次怀孕的女性。起这个名字的人到底是怎么想的？
[181] 我们很难确定发明某些产前筛查方法的关键人物，因为这些检测都是很长时间以来在很多人的共同努力下开发出来的。中国科学家卢煜明（Dennis Lo）是开发非侵入性产前筛查的第一人，来自澳大利亚的凯普罗斯·尼古拉迪（Kypros Nicolaides）则是率先将超声波应用于唐氏综合征筛查的科学家。
[182] 为了得到更为准确的数据，你可能需要做更多的测序，但原理是一样的。
[183] 其他原因主要是技术性的，但一个罕见的原因是母亲患有癌症。癌细胞几乎都有染色体异常，而它们又会将这种含有异常染色体的DNA释放进母亲的血液中。很多女性就这样意外地被诊断出患有癌症。
[184] 最合适的确证检验应该是羊膜穿刺，因为绒毛膜绒毛取样检测的也是胎盘，而非直接检测胎儿。
[185] 这叫作检测的阳性预测值（positive predictive value, PPV）。
[186] 是的，这个数字精确得令人怀疑。如果你感兴趣的话，这里有更详细的数据：前三大杀手分别是心血管疾病，为1 780万人；癌症，960万人；呼吸系统疾病，390万人。疟疾导致的死亡人数超过了许多其他原因，包括谋杀（405 346）、溺水（295 210）、恐怖主义（26 445）、自然灾害（9 603）。那一年，每有1人死于恐怖袭击，就相当于有23人死于疟疾，其中大部分是小孩子。这就是为什么你看的报纸头版总是关于疟疾灾难的报道。你的报纸不是吗？不知为何，我的也不是。
[187] 你可能会认为，既然有两个错误基因的拷贝就会导致致命的地中海贫血，这种基因就不会在人群中变得普遍。但事实上，如果10人中有1人是携带者，那么在100对夫妇中，只有1对的双方都是携带者（1/10×1/10），而每400个孩子中，只有1个会患上地中海贫血（1/10×1/10×1/4)。如果携带者能够受益，1/10的人都能够受益，只有1/400的人会受到负面影响。
[188] 与马丁、奈杰尔以及无数参与这一项目的人共事是一段美好的经历。似乎大家都愿意为“麦肯齐的使命”出一份力。
[189] 虽说我没有这种遗传病，但我也有这种困扰，因而也在接受治疗—就像很多我这个年龄的男性一样。
[191] 这是一门叫作实施科学（implementation science）的新兴学科。