谢安堪称政治斗争的高手，他在东晋朝主要对手有二：前期为桓温，后期为司马道子。对前者谢安完胜，对后者谢安能明哲保身。
东晋政权是典型的门阀政治，在建国一百零三年中，基本上为王、庾、桓、谢四大高门轮流执政，谢安是在王、庾两大家族衰落后，桓氏家族兴起，桓温执掌朝政前夕出仕的。
现在很多人认为，在反对桓温篡位这一关键问题上，二王（王坦之、王彪之）起了重要作用，而谢安在紧要时刻起的作用最大。我以为，这也属于不顾事实的误识。与桓温篡位斗争最坚决、起的作用最大的是二王，而在斗争后最大的受益者却是谢安。
谢安四十一岁时出任桓温府司马，本来以他的才情声望，此前也拒绝过，此后也必会遇到可就的更重要的职位，他之所以偏就此职，可能主要是考虑当时桓温势倾朝野，顺其征请不至于一开始就与之对立，而且以后也有利于提升。应该说，谢安的算计十分精到，以后他出任吴兴太守，入辅侍中，升吏部尚书，一路仕途顺利，都没有受到来自桓温集团的阻挠。
桓温因西征和北伐之功，威权无比，对晋鼎渐有非分之想。依参军郗超献计，桓温废帝另立，又诛杀废帝三子及妃嫔，合族诛杀殷、庾两族的政敌，加紧了篡位夺权的步伐。
与桓温篡夺做斗争，关系晋室危亡的最重要的事件有二。一是新继位的简文帝未满一年即得重病，临驾崩时命草拟遗诏，使大司马桓温依周公居摄故事，并且说小皇帝如可辅则最佳，如不可辅，则可由桓自取。这草诏颁将出去，被郎中王坦之接着，看了后便立即入内，在简文帝榻前将草诏撕作碎片。坦之说：“天下乃宣帝元帝的天下，陛下怎得私相授受呢？”简文帝于是使王坦之改诏道：“家国事一禀大司马，如诸葛武侯、王丞相（王导）故事。”又由群臣合议，由尚书仆射王彪之为首，奉十岁的太子司马昌明即帝位，是为孝武帝。桓温本以为简文帝会传位给自己，或依周公居摄，但均未得逞。他大失所望，十分恼恶地给弟弟桓冲写信说：“遗诏但使我依武侯王公故事哩！”这当然是二王反对桓温篡位的果断之举。而谢安则并未参与其事。
二是桓温重病，但还想荣膺九锡。所谓九锡，即古代帝王赐给有大功或有权势的诸侯大臣的九种物品，代表皇帝对于臣下的最高奖赏。春秋以来，凡权臣篡位之前，都先欲得赐九锡。曹操、司马懿和司马昭都是如此。为此桓温特遣人入都请求。谢安、王坦之未敢断然拒绝，逐日拖延，至桓温再三催促，只好要吏部郎袁宏准备草诏。袁宏有文才，挥笔即就。《晋书·王彪之传》说：“谢安见其文，又频使宏改之，宏遂逡巡其事。”偏偏谢安吹毛求疵，屡次要袁宏修改，至月尚未定稿。袁宏私下请教仆射王彪之，究竟如何修改。彪之说：“如卿大才，何烦修饰，这是谢尚书故意如此，他知道桓公病势日增，料必不久，所以借此迁延时日罢了！”袁宏这才如梦方醒。桓温未得如愿，当然恼羞成怒，不久即病疾而死。可见在这一次晋廷生死存亡之秋的政治决斗中，王谢联手粉碎了桓温的阴谋。
桓温死后，桓冲尚能顾全大局，晋室转危为安。进王坦之为尚书令，谢安为仆射，两人同心辅政。第二年，王坦之出督徐、衮，命谢安总掌中书。太元元年，进谢安为中书监、录尚书事。至此，谢安大权独揽，成了与桓温政治斗争中最大的既得利益者。
孝武帝名曜，字昌明，他是简文帝第三子。据说简文时流传谶语：“晋祚尽昌明。”后李太后有身孕时，梦见神人对她说道：“汝生男，宜字昌明。”后来李太后生下孩子时，刚刚是黎明时分，所以将儿子名曜，字昌明。及至名字取定后，简文帝想起了流言，不觉暗自流泪。孝武帝天性懦弱，幼年即位，处境是很悲哀的。无所作为，是因为身不由己。在成年以前，朝政是由嫂子帮他拿主意。成年以后，连老婆都是谢安帮他定的，纯属政治婚姻，而且老婆还是一个母老虎。于是，他只得将朝政交给权臣谢安和司马道子，日夜沉溺在醉乡。谢安曾经问他：“请陛下揣测一下，驴子像什么东西？”他醉眼蒙眬地回答：“它的头可能像猪吧。”其实他并不是真正糊涂，而是内心十分痛苦。有一天晚上他在宫苑赏花，看到天上流星掠过，就端起酒杯向流星敬酒，自言自语：“飞星飞星，敬你一杯酒。古今帝王都与你一样，转瞬即逝。人人都喊我万岁，可万岁天子世上哪里有？”听到的人都潸然泪下。
谢安后期的政治斗争对手是晋孝武帝之弟琅琊王司马道子。谢安的女婿王国宝是王坦之的儿子，自以为出身名门，应在吏部任职，然而谢安讨厌其为人，不愿引荐，只让他任尚书郎，王国宝因此怨恨谢安。恰巧王国宝有表妹嫁给司马道子做王妃，因此王国宝借此交结司马道子，说谢安的坏话。司马道子原本就以自己为孝武帝之弟而自傲，喜好弄权，又被奸邪之人挑拨煽动，因而与太保谢安隔阂渐深。
谢安内外交困，想远祸全身，因此呈上奏章，请求乘前秦苻坚失败之机，开拓中原地区。继而，谢安又上疏，请求亲自出征北伐。孝武帝见他请求坚决，只得同意，将中枢领导权交司马道子，进谢安为都督扬、江、荆、司、豫、徐、兖、青、冀、幽、并、宁、益、雍、梁十五州军事，加黄钺。所谓黄钺，就是以皇帝名义赐给的黄色的斧钺，表示将帅出征时的一种仪仗，具有“生杀”大权。
这时谢安六十六岁了，垂暮之年，又是远祸之举，他还不忘秀上一把。他仿照诸葛丞相北伐之举，出镇广陵之步丘，筑了一个小城叫新城，做出进军中原的态势。另一方面，他在始宁建造庄园，将家小举室而迁，整治航海船具，表示北方粗定之后，他还会回家过隐居生活。无疑，这场表演又赢得了朝野上下的一片喝彩。
据《晋书·谢安传》说，谢安病重回建康，当车辆将进入乌衣巷边的西州门时，谢安“怅然”说：“从前桓温在世时，我常害怕不能全身。有一天忽然梦见乘坐在桓温的车子上，经过十六里，见到一只白鸡，梦就醒了。现在想来，乘坐桓温的车子，就是取代他的职位。十六里，到现在刚好十六年。白鸡主酉，今年太岁在酉，我恐怕不能活多久了。”俗话说：人之将死，其言也善。谢安的疾笃说梦，隐约吐露了他的隐忧和图谋。
不久，谢安病逝，朝廷按非常礼仪安葬，这时候又滑稽地追录淝水之功，追赠谢安为庐陵公。对于谢安来说，可谓善保其身，备极哀荣了。
谢安一生功成名就，该得到的都得到了，享受了“人生的盛宴”。而且，因为他表现得那么儒雅风流，引起了一代又一代文人才士的艳羡，甚至有人以为“中原耆旧余开府，江左英雄只谢安”（清严虞惇《钟山怀古》）。北宋苏轼《水调歌头》极为概括地写道：
安石在东海，从事鬓惊秋。中年亲友难别，丝竹缓离愁。一日功成名遂，准拟东还海道，扶病入西州。雅志困轩冕，遗恨寄沧洲。
苏东坡才气纵横，此词用事使典都能够在《晋书·谢安传》《世说新语》等典籍中找到出处，但“准拟”云云有些想当然，“遗恨寄沧洲”却流于空泛，谢安“遗恨”何在呢？实在是莫知所云了。