孙权得知刘备占领西川的消息，便要令人前去讨要荆州。张昭说道：“不如假装囚禁诸葛瑾一家老小，然后派诸葛瑾去面见诸葛亮，劝诸葛亮归还荆州，以解救全家老小的性命。诸葛亮念及同胞之情，必然劝说刘备归还荆州。”孙权便软禁了诸葛瑾的家眷，令诸葛瑾到成都向诸葛亮求救。
诸葛瑾见了诸葛亮，痛哭流涕，诸葛亮便答应他向刘备讨回荆州。诸葛亮带着诸葛瑾去见刘备，刘备怒道：“孙权将妹妹嫁我，又暗地里接回江东。我正要兴师问罪，他竟然还敢索要荆州！”诸葛亮哭诉道：“如果不归还荆州，兄长一家老小便要被孙权杀死了。请主公看在我的面子上，将荆州还给江东。”苦求再三，刘备才答应将长沙、桂阳、零陵还给东吴。于是，诸葛瑾拿了刘备的亲笔信，到荆州去见关羽，要求交还长沙等三郡。关羽不肯交还，说道：“孙权的诡计瞒不过我，你快回去吧！”诸葛瑾只得再回成都哀求刘备，刘备说道：“等我夺取了汉中，调关羽守卫汉中，再向你交还荆州。”
孙权见刘备已经答应归还长沙等三郡，便派人到长沙等地出任官职，结果被关羽赶了回来。孙权责备鲁肃道：“当初是你担保将荆州借给刘备，现在刘备已经占据了西川，还不归还荆州，该如何是好？”鲁肃答道：“我亲自率兵到陆口，请关羽相见，劝说他归还荆州。如果关羽不答应，我便命刀斧手杀死关羽，然后起兵夺取荆州。”孙权大喜，命鲁肃依计而行。
鲁肃率甘宁、吕蒙等来到陆口，请关羽到临江亭相聚，关羽满口答应。关平、马良等人料到鲁肃必然不怀好意，劝关羽不要赴宴，关羽说道：“我在百万军中纵横驰骋，如入无人之境，岂能害怕江东鼠辈？”于是命关平率领船队在江面上接应，以防万一，自己率领周仓等十几个随从，驾着小舟过江来与鲁肃相会。
鲁肃得到关羽愿意前来赴宴的消息，与甘宁、吕蒙约定，如果关羽率兵前来，便与他厮杀一场；如果关羽没有率兵，便埋伏下刀斧手，在宴会上杀死关羽。正在此时，探马回报说，关羽只带着几个随从过江而来。鲁肃赶到江边一看，见关羽端坐在船头上，周仓手持青龙偃月刀站在身后，又有十几个身挎腰刀的关西大汉跟在后面，惊讶不已。
关羽到岸，与鲁肃到临江亭饮酒。酒过三巡，鲁肃说道：“当初是我担保将荆州借给刘皇叔，约定夺取西川以后便奉还。如今刘皇叔已经答应先交还长沙、桂阳、零陵三郡，但将军却执意不肯，恐怕不合道理！”关羽说道：“乌林之战，兄长身先士卒，与东吴联手破敌，功劳无数，反而不能获得尺寸土地？”鲁肃说道：“当初刘皇叔被曹操打败，无处容身，江东才借给荆州。如今既然已经占领西川，却背信弃义，迟迟不归还荆州，恐怕会惹人耻笑！”关羽说道：“这是兄长的事，不是我能过问的。”鲁肃说道：“将军与刘皇叔情同手足，何必推托！”
关羽还没有说话，站在亭外的周仓厉声说道：“天下土地，岂能容你东吴一家独占！”关羽站起身来，接过周仓手中的青龙偃月刀，喝斥道：“国家大事，岂能容你多嘴？退下！”周仓会意，退到江边，挥动红旗向关平发出信号。正在江中的关平望见红旗招展，率领船队飞速驶来。
此时，只见关羽右手提刀，左手挽住鲁肃，边往江边走边说道：“我喝醉了，不能再谈荆州之事。改日请先生到荆州慢慢商议。”鲁肃吓得魂不附体，早说不出话来。关羽来到江边，放开鲁肃的手，一步跨上船头，告辞而去。甘宁、吕蒙等率刀斧手埋伏在两侧，见关羽紧紧拽着鲁肃，害怕关羽伤害鲁肃，自始至终都不敢杀出来。
孙权得知鲁肃的计策也失败了，勃然大怒，正要起兵攻打荆州，忽然得到消息，曹操即将统率三十万大军进攻江东，只得放弃攻打荆州的计划，将兵力集结到合肥、濡须一带，以防曹操发起攻势。
曹操原本打算进攻江东，参军傅干上书劝曹操兴办教育，增修文德，曹操采纳了他的意见，令人广设学校，延礼文人。当时，侍中王粲等人劝曹操晋位魏王，中书令荀攸表示反对，认为曹操已经贵为魏公，位极人臣，不能再晋升王爵。曹操大怒，骂道：“他是想效仿他的叔叔荀彧！”原来，当年曹操晋升魏公时，时任侍中的荀彧表示反对，招致曹操的憎恨，后来被迫服毒自杀。荀攸听到曹操的话，忧愤成疾，没几天便病死了。曹操见荀攸病死，心生悔意，放弃了晋升魏王的打算。
皇帝听到曹操意图晋位魏王的消息，知道曹操迟早要篡夺皇位，整日哀叹。伏皇后给皇帝出主意，派宦官穆顺给国丈伏完暗通消息，密谋诛杀曹操，不料被曹操察觉，搜查到了伏完写给皇帝的密信。曹操大怒，诛杀了穆顺及伏完一家老小，又派尚书令华歆、御林将军郗虑率兵闯进皇宫捉拿伏皇后，将伏皇后乱棍打死。杀死伏皇后以后，曹操请皇帝将他的女儿立为皇后。
曹操召集文武幕僚商议讨伐孙权、刘备，夏侯惇建议先攻打汉中的张鲁，消灭张鲁以后再进攻西川。于是，曹操命夏侯渊、张郃为先锋，率兵进攻汉中，自己亲率大军随后接应。张鲁得到消息，派弟弟张卫及部将杨昂、杨任驻守阳平关，阻截曹军。当天夜里，杨昂、杨任趁夏侯渊、张郃不备，袭击了曹军，夏侯渊、张郃大败。曹操得到消息，亲自率兵前来。两军相峙近两个月，都坚守不战。曹操假装退兵，吸引张卫追击，又设下埋伏大败杨昂，杨昂被张郃所杀。张卫、杨任得知杨昂被杀的消息，连夜弃关而走，曹操占领了阳平关。
张鲁得知阳平关失守，不怪罪张卫，反怪罪杨任，令杨任戴罪立功，如果不能击退曹操，便要斩首示众。杨任率领两万兵马赶到南郑与曹操交战，结果被夏侯渊杀死。张鲁得知杨任被杀、南郑失守的消息，大惊失色，听取阎圃的建议，令留在汉中养病的马超部将庞德率兵出战。庞德带一万兵马出城迎敌。
曹操见到庞德，对众人说道：“庞德是西凉旧将，骁勇善战，我想活捉他，使他为我所用。你们有何妙计？”贾诩说道：“可以暗中派人向杨松行贿，令他在张鲁面前说庞德的坏话，使张鲁怀疑庞德，逼庞德投降。”第二天，两军交战，曹操先败后胜，使者混入庞德军中入城，面见杨松。杨松收了贿赂，连夜到张鲁面前诋毁庞德，称庞德暗中勾结曹操。张鲁大怒，不辨真假便要将庞德斩首，被阎圃劝住，才改口说道：“如果明天还不能取胜，定斩不饶。”
第二天，庞德与曹军混战，曹操站在山坡上说道：“快来投降吧！”庞德大怒，拍马上山捉拿曹操，不料掉入陷阱，被曹军俘虏。曹操亲自给庞德松绑，又劝庞德投降，庞德感激不尽，便投降了。张鲁得知庞德投降曹操的消息，更加相信杨松了。
曹操三面围攻南郑，张鲁抵挡不住，完好地封存了仓廪府库[88]，然后弃城逃往巴中。曹操进入南郑，见仓廪府库完好无损，便命人到巴中招降张鲁。张鲁愿意投降，但张卫不肯，曹操进兵巴中，杀死张卫。张鲁听信杨松的谗言，亲自出城迎敌，大败，被迫投降曹操。曹操封张鲁为镇南将军，处斩了卖主求荣的杨松。曹操占据了东川。主簿司马懿劝曹操乘胜攻打西川，曹操感叹道：“人性都是不知满足，既然得到了陇地，为何还盯着蜀地不放？”传令按兵不动，暂不攻打西川。
刘备知道曹操有进攻西川的意图，与诸葛亮商议。诸葛亮说道：“可以将长沙、桂阳、江夏交还东吴，请孙权出兵袭击合肥，曹操见孙权出兵，必然撤兵支援合肥。”刘备便派伊籍到江东面见孙权，劝孙权趁曹操在东川之际起兵攻打合肥，孙权同意了，令甘宁、吕蒙为先锋，率兵进攻合肥，自己与周泰、陈武等率大军接应。
孙权率兵到达宛城，趁着士气旺盛之时强行攻破宛城，随后进逼合肥。曹操得知宛城失守，派人给张辽送来一个木匣，令张辽在孙权到来之时拆封查看。孙权率十万大军赶到合肥之时，张辽打开木匣，依计而行，令李典在逍遥津设下埋伏，自己与乐进出城迎战。乐进与甘宁、吕蒙相遇，乐进诈败撤退，孙权得到消息，命令全军全速追击。追到逍遥津时，张辽、李典率伏兵杀出，直奔孙权而来。孙权急忙渡过小师桥撤退，不料小师桥已经被李典拆毁了，情急之中，孙权拍马跃过小师桥，才逃脱张辽的追击。逍遥津一战，孙权大败，军士死伤无数，凌统身负重伤，甘宁、吕蒙等拼命死战，才逃得性命。从此以后，江南的幼儿只要听到张辽的大名，夜里都不敢哭泣。
孙权整顿兵马再次围攻合肥，张辽料到兵力悬殊，终究不是孙权的对手，便向曹操求救。曹操留下夏侯渊、张辽等人驻守汉中，自己率大军赶往合肥迎战孙权。孙权得知曹操从汉中率大军前来的消息，令甘宁率一百名骑兵劫营。甘宁身先士卒，一马当先杀入曹营，一百名骑兵也奋勇争先，随甘宁杀奔中军帐而来。曹军大乱，不能抵挡，被甘宁如砍瓜切菜般大杀一阵。曹操害怕中埋伏，不敢追击，甘宁从容退走。孙权见甘宁如此英勇，说道：“曹操有张辽，我有甘宁，足以相敌！”
第二天，曹操派张辽出战，孙权令凌统迎战，二人大战五十回合不分胜负。曹休见了，躲在暗处一箭射倒凌统的战马，甘宁也一箭射中乐进脸颊，双双罢战。又过了一天，曹操兵分五路进攻孙权。孙权赶到江边，观看徐盛与李典在江中交战、陈武与庞德在陆地交战。正在此时，张辽、许褚、徐晃率兵杀到，将孙权团团围住，周泰率兵杀出重围，见孙权仍然被曹军包围，又杀回去救出孙权，在吕蒙的接应下脱离险境。周泰又见徐盛被曹军围困，杀回去救了徐盛。周泰往返曹军重围多次，被枪刺箭射，身负重伤，依然奋力死战。曹操见孙权逃脱包围，亲自率弓箭手到江边追击孙权，幸亏陆逊及时赶到，孙权才打败了曹操。这一战，孙权损失惨重，大将陈武被庞德所杀，董袭落水而死。
孙权与曹操交战数月，互有胜负，张昭见不能战胜曹操，建议孙权撤兵罢战，孙权派步骘前往曹营讲和，曹操答应了。于是，孙权留下蒋钦、周泰驻守濡须口，自己率大军回去了。曹操留下曹仁、张辽驻守合肥，自己班师回许都。