方以智曾经为自己的妹夫《孙武公集》作序文，对于青少年时期在南京的情况做了深情的回忆：
余往与农公、克咸处泽园，好悲歌，盖数年所，无不得歌至夜半也。农父长余，克咸少余，皆同少年。所志同，言之又同，往往酒酣，夜入深山，或歌市中，旁若无人。人人以我等狂生，我等亦相谓天下狂生也。
也就是说少年方以智和孙临等皆为耿怀报国之志的慷慨悲歌之士，他们都习文蹈武、饱读诗书、多才多艺、志同道合而不拘礼法特立独行。然而壮志未酬，在仕途饱经沧桑后，顿悟人生，以身许国。孙临牺牲在抗清一线。方以智在崇祯十二年（1639年）二十九岁考中举人。一年后，又以殿试第二甲第五十四名的成绩中进士，此时老父亲方孔炤因在香油坪战役中失利而被逮下狱，方以智每天膝行宫前为父伸冤不果。到了第二年的春天他怀揣血书，呼号在朝门外，终于感动崇祯皇帝，帝以“求忠臣必以孝子之门”之叹，开释方孔炤。
方以智入职工部，为观正，郁郁不得志，卷入党争。崇祯十五年（1642年）授翰林院检讨。两年后即遭遇甲申之变，因哭先皇帝灵柩而被义军逮捕，逃出后一路乞讨到达南都，受到魏阉余孽阮大铖的通缉，到处躲藏。直到弘光朝覆灭，先后追随鲁监国朱以海和唐王朱聿键从事抗清活动，最终被永历帝朱由榔十次下诏受内阁大学士。他固辞不拜，决心退隐，自谓“烽火尚容人玩世，山川不劝客趋朝”。生性狂放的方以智，表面上告别当年慷慨报国的志趣，纵情悠游于山水之间，骨子里依然关心朝政，不甘寂寞。不去做官，却身在草野，心存魏阙，多次上书小朝廷将帅鼓励他们戮力同心、卧薪尝胆、爱民勤政，选用贤才。在二上辞书不久，呕心沥血向永历皇帝进《刍荛妄言》条陈五策，计言复明。当清兵大举南下时，他曾联络东南抗清力量抵抗。顺治七年（1650年）闰十一月清军攻陷广西平乐，方以智被捕。
被俘后他始终不屈，清军在他的左边放了一件清军的官服，右边放了一把明晃晃的刀，让方以智选择。方以智毫不犹豫，立即奔到右边，表示宁死不降。他的气节竟然感动了清军将领马蛟麟，老马将他送到当地梧州城东云盖寺供养。他披缁为僧，改名弘智，字无可，别号大智、药地、愚者大师等。晚年定居江西庐陵青原山，自称极丸老人。[1]
顺治十年（1653年）方以智至南京高座寺拜觉浪禅师为师，受大法戒后，参研《易》理，著述不辍。
康熙十年（1671年）十一月，方以智被清廷以所谓粤事案发再次逮捕，也即他所参与拥立桂王永历帝的种种旧案重新翻炒。在庐陵南解江西吉安途中痈疽病发于背，小船行至万安惶恐滩，风浪忽起，小舟颠簸不已，背痈发作不治身亡，享年六十一岁。
著名学者余英时在其著作《方以智晚节考》中，举出种种有力的论据，认为方以智是在康熙辛亥年（1671年）船经惶恐滩时投水自尽，以全晚节。[2]
滔滔赣江，沿途有十八滩，惶恐滩是其中最险的锁口大滩。滩头有一座历史悠久的小城，名叫万安。惶恐滩有“鬼门关”之称，青山壁立，怪石嶙峋，水流湍急，地势险恶，民间有“惶恐滩，阎王滩，十船过了九船翻”之说。历史上，那些途经此地的失意文人、贬谪政客或穷途英雄，在惶恐滩如此惊险之地，便联想到国难深重、命途渺茫、身世飘零，不禁悲从心来，黯然涕下。北宋绍圣元年，年近六旬的苏轼被贬谪至惠州，诗人在《八月七日初入赣，过惶恐滩》诗中云：“七千里外二毛人，十八滩头一叶身。山忆喜欢劳远梦，地名惶恐泣孤臣。”公元1129年，南宋高宗祖母隆祐太后遭金军追击，在万安皂口仓惶登陆逃命。几十年后，爱国词人辛弃疾经过万安时，在惶恐滩上方的皂口壁上，提笔写下了“郁孤台下清江水，中间多少行人泪”的感慨词句。南宋末年，惶恐滩又迎来了一个形容憔悴、目光如炬的诗人，他手戴铁链，脚穿镣铐，长髯飘飘，他就是民族英雄文天祥。在惶恐滩头，他写下那首千古绝唱《过零丁洋》。自此，惶恐滩成为孤臣泣血死节之圣地。
余英时在《方以智晚节考》中断定：方以智在惶恐滩头乃“不得不死”“死得其所”！
方以智的家人和朋友私下都认为他是投江自尽的。当时，方以智年已六十一岁，身体孱弱，在押解途中，朝廷破例允许他的少子方中履、侄儿方中发、孙子方正珠一道随行。特别是方中履，和父亲须臾不离。方以智自尽的所有情况，他、包括随行的方中发、方正珠肯定都是很清楚的。在他们当时的诗文中，也没有一个字提到方以智是因病而死。但是，迫于当时的政治气氛，他们又无法说明真相，只能在诗文中暗示方以智是自尽完节。
例如，方中履在他的《汗青阁文集》中说：“先公慷慨尽节，不少曲挠”“惶恐滩头，先公完名全节以终。”方中履《哀述》一诗专为记述方以智艰辛的一生，其中多处暗示死亡真相：如“波涛忽变作莲化，五夜天归水一涯”。在佛教中，莲花是从俗世中解脱而生于佛国净土的圣人化身，这里显然暗示方以智投水而死，后一句点明死亡时间。再如，“激楚如今当再拟，教人无奈赋招魂”，这显然是将方以智比之于屈原。再如《月夜迎先大人柩，会三弟、侄、儿珠于枞阳江口》一诗中写道：“天高来夜月，霜白照离人。此际悲欢共，招魂到水滨”。若是病死，方中履断然不会说到水滨去招魂。仅从这些诗文就可以断定，方以智是沉江完节无疑。
方以智是朝廷要犯，他的自杀，事关重大，江西地方官为推托责任，集体谎报“病故”。同时，方以智的亲友因恐连累无数当事之人，也自然不会在文字中透露死亡真相。这样，方以智病故说就这样流传了下来。但事实就是事实，三百多年后，方以智的死亡之谜终于大白于天下。
方以智家学渊源，博采众长，主张中西合璧，儒、释、道三教归一。一生著述400余万言，多有散佚，存世作品数十种，内容广博，文、史、哲、地、医药、物理，无所不包。
清康熙十一年（1672年）冬，方以智灵柩移葬家乡桐城浮山枲花冈，依其母亲坟茔一侧。墓前楹柱一副对联云：
博学清操垂百世，名山胜迹共春秋。
著名学者王夫之有诗二首吊方以智云：
其一
长夜悠悠二十年，流萤死焰浊高天。
村浮梦里迷归鹤，败叶云中哭杜鹃。
一线不留夕照影，孤虹应绕点苍烟。
何人抱器归张楚？余有南华内七篇。
其二
三年怀袖尺书深，文水东流隔楚浔。
半岭斜阳双雪髩，五湖烟水一霜林。
远游留着他生赋，土室聊安后死心。
恰恐相逢难下口，灵旗下沓寄空音。
[1] 参见罗炽著：《方以智评传》，南京大学出版社，1998年。
[2] 参见《余英时文集·第九卷·方以智晚节考》，广西师大出版社，第188页。