本来，比起昏庸而贪婪的秦二世胡亥，丞相李斯还有一定的政治眼光和统治经验。他见秦二世骄奢无度，秦王朝岌岌可危，几次劝谏，胡亥从来不听。一次，胡亥反过来责问李斯：“听说古代的尧、禹等君王都是很辛苦的，难道君王就是为了如此辛苦劳神而拥有天下的吗？我可不希望当这样的君王。我想随心所欲，尽情享受，又要永远保有天下，你说有什么办法能达到这个目的？”
李斯一向看重爵禄，唯恐丢官，听秦二世如此责问，就不再进谏，而谄媚起来。他提出了一套“督责之术”，以博秦二世的欢心。上书奏道，“贤主”必能行“督责之术”，“督责之，则臣不敢不竭能以徇其主矣”；不能行“督责之术”的，如尧、禹这些君主，“其身劳于天下之民”，势必苦形劳神，以身徇百姓，是受罪。
李斯所说的“督责之术”，简单地说就是严刑峻法加上君主独裁。李斯主张用“轻罪重罚”的办法来统压臣下和百姓，使他们不敢轻举妄动，同时，君主还需独揽大权，驾驭群臣，而不能被臣民所影响。这样，君主的位置就坐稳了，也就可以随心所欲、为所欲为了。
这样，李斯慑于宫廷政治的险恶和专制君主的**威，不仅参与了权奸的篡位阴谋，还堕落成为一个阿谀奉迎的人。秦二世对这种极端独裁专制的统治思想深以为然，对人民压榨得更加残酷。这激起了全国民众的强烈反抗，终于爆发了陈胜、吴广领导的大泽乡起义。进而英雄豪杰群起响应，自立为王。
秦二世、赵高和李斯三人，因互相利用而联合起来。由于权力和利益在分配上的不平均，他们之间常常勾心斗角。
赵高原是赵国王族的远亲。秦灭赵时，他父母都做了俘虏，被迁入秦。入秦后赵高父亲因触犯秦律，被施以宫刑，母亲也沦为宫奴，在宫中服役。赵高母亲在宫中服役时曾与人“野合”，生下了赵高。后来，她的不轨行为被人揭穿，受到刑罚，因此殃及赵高，也被处以宫刑，罚做宫中奴仆。然而，一个偶然的机会使赵高的命运发生了转折。
一天，秦始皇在宫中遇到赵高，见赵高身材高大，力量过人，很是喜欢，就叫他做中车府令，管理皇帝的车马。在服侍秦始皇的过程中，赵高学了点狱法，于是秦始皇又叫他做公子胡亥的老师。以后，赵高平步青云，及至沙丘之变，成为执掌秦王朝大权的几个要人之一。
赵高深知自己出身卑贱，在朝中又结怨甚广，十分惧怕大臣们在秦二世面前说自己的坏话，于是，他对秦二世说：“现在陛下年少即位，如果与大臣们议事出点差错，朝臣们就会轻视您。陛下不如深居宫中，由我在廷上与朝臣们议事，然后报告给您。这样您就不会在大臣面前有什么过失，他们也就会把您当作英明圣主了。”
秦二世本来就耽于美色，厌于理事，听赵高如此一说，正中下怀。从此常居宫中，一意寻欢作乐，大臣再也难以见到。而赵高便攫取了大权，政事皆由他决断。
李斯见赵高控制着秦二世，独揽朝政，十分不满，常与赵高过不去。
于是赵高也将李斯视为眼中钉，决心彻底制服李斯。一天，赵高一本正经地对李斯说：
“现在关东形势很紧张，盗贼纷起，而皇上却加紧增派劳役修建阿房宫，无休止地搜集天下好玩之物，我想进谏，但地位卑贱，实在有些不方便。你为什么不进谏呢？”
李斯早就对秦二世终日深处宫中、骄奢**逸而不问政事忧心忡忡，现在赵高叫他进谏，李斯不知是计，就说：“本来呀，我早就想说了，可是现在皇上不上朝，得不到进言的机会啊！”
赵高说：“你若是真想进谏的话，我给你寻找机会，到时通知你。”
于是赵高就趁二世皇帝正在欢宴娱乐，宫中美女在面前侍候的时候，派人告诉李斯说：“皇上正有空闲，你可以进来禀奏事情。”
李斯于是来到宫里求见，这样一连三次。秦二世发怒说：“我平常有空闲的日子，丞相不来，我正在私宴娱乐的时候，他却来请示事情。丞相难道是在故意为难我吗？”
赵高趁机进谗言说：“这样就危险了，沙丘之谋，丞相参与了。现在陛下已经立为皇帝，可是丞相并没有更加尊贵，这样就表明他内心也想割地封王了！而且陛下不问我，我也不敢说。丞相的儿子李由担任三川郡守，楚地盗贼陈胜等人都是丞相邻县的居民，所以当陈胜等人经过三川郡时，李由只是守城，却不出击。我听说他们之间有书信往来，因为还没有得到确切情况，所以不敢来告知陛下，况且丞相处在宫外，权势比陛下还重。”
秦二世听罢立即派人去调查李由与陈胜起义军的关系，李斯意识到大祸将至，立即上书二世，揭发赵高的罪错，建议除掉赵高。
秦二世对赵高深信不疑，以为李斯是诬告赵高，离间君臣关系，他还把李斯上书的内容告诉了赵高。赵高立即先发制人，对秦二世说：“丞相所忧虑的只有我赵高，我死后，丞相就要仿效田常篡夺君位了！”
秦二世于是下令逮捕李斯，说：“那就把李斯交给郎中令处理吧！”
李斯被抓了起来，关进了监狱。与李斯一起下狱的，还有右丞相冯长疾和将军冯劫。二冯认为“将相不能受侮辱”，就自杀了。秦二世令赵高审讯李斯，赵高刑讯逼供，让李斯承认谋反之罪，并将其宗族通通收捕殆尽。李斯经不住酷刑的折磨，承认了赵高的指控。李斯之所以不自杀，是因为自负能言善辩，有功劳，确实没有谋反的动机。他在狱中向二世上书，在书中竭尽其辩才，希望二世省悟而赦免自己。
但是，赵高却扣下了李斯所上之书。赵高又令人假扮御史等官员，反复审讯李斯。只要李斯稍有翻案的念头，就加以严刑拷打，迫使李斯维持承认谋反的口供。最后，二世派人向李斯验证口供，李斯以为又同前几次一样，终于不敢改变口供，承认了状辞。
秦二世二年（公元前208年）七月，李斯在咸阳市被当众腰斩，其宗族也被全部诛灭。
李斯的一生，颇能发人深思：他在辅佐秦始皇统一天下，建立大一统君主专制帝国的过程中，作出了一定的贡献，是秦始皇身边几个具有政治见解的大臣之一。但他贪图爵禄，缺乏气节，在专制政治的漩涡中，不敢坚持自己的见解，甘愿与昏君同流合污。最后，不仅毁掉了自己的前半生功业，还在权力的角逐中丧生。他既是被专制政治和昏君奸佞所杀，也是为自己丧失节操所害。