就在常遇春率军围攻衢州期间，元璋竟然以一招反间计成功除掉了赵普胜，让西线得以暂时安稳了些，在他看来，这真是一个大大的吉兆。
话说当时赵普胜身边有一名门客颇通兵法，常常为他出谋划策，被赵普胜视为自己的“谋主”。元璋方面的细作侦知此事后，元璋便派人私下与这名门客取得了联系，说服对方待情形不利时再转投应天方面不迟。由于贪财，这名门客还收受了应天方面不少贿赂，泄露了赵普胜的很多机密。
为了挑拨他与赵普胜的关系，元璋的细作故意将门客与应天双方往来的书信遗失，让赵普胜的人捡到。赵普胜看到信后，便对这名门客产生了怀疑，乃至处处对他加以防范。门客发觉异常后，担心无法自保，干脆归顺了应天方面。
元璋自然不会放过这样的良机，门客随后把赵普胜的事情全部交代干净，他说道：“‘双刀赵云’本是徐寿辉的亲信，自然不满陈友谅所作所为，可如今陈氏风头正盛，‘双刀赵云’不敢与之争锋，只得暂时隐忍着。不过，他暗地里的小动作不少，经常与那些老兄弟暗通消息，以待来日时机成熟时便除了陈友谅……”
得到了这些有用的消息后，元璋立即重金收买了一位说客，让他到陈友谅的亲信那里去告状。陈友谅历来猜忌心就重，且又做事果断，当即暗下决心拔掉赵普胜这颗异己的钉子，可赵普胜对此却浑然不觉。
当时张定边还曾规劝陈友谅道：“‘双刀赵云’是个有勇无谋之辈，留他打前锋就好了，何必除掉他呢？若他一死，恐怕徐寿辉的其他亲信都要惶恐不安，那时倒不好了。”
可陈友谅不听，道：“定边兄是一位仁人，但我陈某人可不能养虎遗患，这小子有那么多老友在姓朱的那边，万一他投过去可怎么办？就是留着他，早晚有一天他还是会对你我不利，我不能因为妇人之仁，重蹈倪蛮子的覆辙。如今我水师就要练成，明年就可以大举东进了，那时还用得着一个‘双刀赵云’吗？”
张定边又转而道：“那不如先等等看，不然容易扰乱军心。”这话陈友谅倒是听进去了。
这年的八月，元璋的养子之一、元帅朱文逊等人攻克了长江北岸的无为州a，此处位于安庆东北约百里。
不久，徐达等率兵乘夜偷袭浮山寨，打跑了屯驻于此的赵普胜的一名部将；朱家军又一路追敌至青山，再败敌人；再继续追至潜山地界时，遭遇了陈友谅麾下的参政郭泰率领的一支队伍。双方在沙河一带展开激战，结果郭泰被斩，所部溃散，损失军资无数，朱家军乘胜攻克了潜山县。
潜山之败加重了陈友谅对赵普胜的不满，他对众人说道：“那‘双刀赵云’一向吹嘘自己多么善战，可总是败多胜少，如今还连累咱们断送了一员大将，这厮着实可恶。”
这时，不少见风使舵之辈都出来数落赵普胜的不是，更有人指责他有投应天的嫌疑。新恨旧怨加在一起，终于让陈友谅下定了立即除掉赵普胜的决心。
陈友谅借口到安庆视察大军，路过赵普胜寨子时，特请他来见面一叙。赵普胜闻讯后，准备了烤羊烧酒来款待，自己还亲自登舟去拜见陈平章。哪知他一上船，陈友谅二话没说，当即就命人将赵普胜给绑了，然后直接杀掉扔进了江里，赵氏的队伍也迅即被陈友谅部将收编。
赵普胜被杀的消息传到应天，元璋立即利用这一有利形势，派俞通海之父俞廷玉试攻安庆——这位老将出马也是受耿炳文之父耿君用的激励。安庆本就是长江沿岸的要地，此时已经成为应天与天完方面的重要分界点，由于敌人防守严密，俞廷玉一时未能得手，最后还病死军中——果真成了耿君用第二，尽管他的功劳不大。
赵普胜之死，令徐寿辉的那些亲信深感不安，有的人建议“徐皇帝”偷偷领着大伙到四川去找明玉珍，但更多的人则怂恿“徐皇帝”去龙兴，以就近挟制陈友谅。徐寿辉不甘心做缩头乌龟，以为还可以像除掉倪文俊那样除掉陈友谅，于是便向陈友谅表示要迁都到龙兴来。陈友谅自然拿出各种理由来搪塞，但在众人的怂恿下，徐寿辉还是决定强行迁都，他们不相信陈友谅敢冒天下之大不韪对“皇帝”不利。
a 今安徽无为市、庐江县和巢湖市。
听闻徐寿辉要率兵来龙兴的消息后，陈友谅当即集合众人商议此事，张定边晓得自己有些过于仁慈，便率先道：“如今还不宜对上位直接下手，其余的，诸位看着办吧！”
陈友仁继而说道：“那仅仅剪除其羽翼就可以了，此事在龙兴恐怕不可为，一来他们会加强防范，二来江州已初具规模了，不如就定在江州另开新局。”
胡廷瑞附和道：“当断不断，反受其乱，此番正是行曹孟德之事的良机。”
众人计议已定，陈友谅便上报徐寿辉，表示自己将出迎于江州。
至正十九年十二月，就在徐寿辉一行人甫一到达江州时，陈友谅伪装出迎，伏兵于城西门外。待到徐寿辉一行几百人入城后，陈友谅当即命人关闭了城门，将徐寿辉的数千亲军挡在了城外，伏兵迅即杀出，居然将徐寿辉的部属杀了个精光。目睹此情此景，张定边不禁哀叹道：“杀戮过重，不祥也！”
此时，留守在汉阳的邹普胜等人早已向陈友谅示好，在牢牢地控制住徐寿辉之后，陈友谅便自封为“汉王”，立王府于江州城西门外，并设官置属，一应大小权力尽归于己。胡廷瑞则出任江西行省左丞相，负责留守龙兴。
由龙兴路移驾江州，是为了就近指挥作战，踌躇满志的陈友谅显然已蓄志于扫清长江下游。在剪除了徐寿辉的羽翼，又自封为汉王之后，陈友谅注定要有大动作。
元璋时刻关注着陈友谅的一举一动，他迅速做出调整，以应对可能出现的危机。
先前在九月中旬，经过小明王的批复，元璋派出了博士夏煜去宣布对方国珍兄弟的任命：授方国珍“福建等处行中书省平章政事”、方国璋“福建行中书省右丞”、方国瑛“福建行中书省参政”、方国珉“枢密分院佥院”，各给符印，仍以本部兵马守城，并听候进一步的命令。
夏博士来到庆元后，方国珍深感进退两难：不接受吧，毕竟自己已经宣布投降了；接受呢，又唯恐将来受制于人，而且还得罪了元廷。正在左右为难之际，在亲信幕僚的指点下，方国珍便使出了一个两全之策——装病！他只是接了印，但却告病不任职，这样他仍可暗中操控军队，也可应付元廷使者的质问。
对待使者，方国珍的态度也很倨傲，弄得夏博士一肚子怨气。不过，这方家兄弟里面，还是方国珉识得大体，只有他开枢密分院署事，正式走马上任开始办公。
几个月后，夏博士从庆元回来即向元璋告状道：“那姓方的甚是无礼，看来主公须教训一下姓方的，他才知您不是跟他玩闹的！”
元璋为难道：“这厮怕也是吃准了咱目前无暇南顾，如今咱们正与那张九四较着劲儿呢，西边又来了一只虎，实在分身乏术，权且忍忍吧。”
在痛失股肱冯国用之后，元璋暂时有一种无力感，这也是他此时小心从事的缘由之一。不过，敲打一下不听话的人还是有必要的，起码颜面上好看。于是元璋派出都事杨宪、傅仲彰前往告谕方国珍，大意无非是指责和威胁。
不想方国珍根本不吃这一套，他对兄弟们说道：“那姓朱的说咱们阳交阴备、首鼠两端，必须予以改正，不然没咱们的好果子吃，这真是可笑至极。如今咱们无须怕他了，且看看他究竟敌得过陈友谅与否吧，他姓朱的想一统天下，还早着呢。”
这年十一月，胡大海经过一番苦战，终于攻克了处州，获得了在浙东地区的又一次重大胜利。至此，浙东战役算是大致完成了目标。
先前，元璋在平定婺州后，即命耿再成驻兵于缙云的黄龙山，伺机谋取处州。处州守将石抹宜孙则派出麾下元帅叶琛屯兵桃花岭，参谋林彬祖屯兵葛渡，镇抚陈仲真等人屯兵樊岭，元帅胡深守龙泉，以抵御耿再成部的进攻。久而久之，由于士兵长期驻扎在野外，吃不好睡不香，慢慢地就懈怠下来，直至斗志皆无。
已经领教过朱家军兵威的胡深眼见大势已去，不禁感叹道：“我将是半百之人，却功业未就，如果就这般死了，真是不甘心啊！对上对友，我胡深皆已力尽，如今还是顺应天命吧！”
元璋手刃胡大海之子的事情也颇令胡深动容，由此他认定了元璋乃雄才大略之辈，立身扬名、厕身云台的千古良机，真可谓稍纵即逝。深受儒家思想浸染的胡深左思右想该何去何从，这时他突然想到了当年大器晚成的李靖李卫公：唐高祖父子起兵之前，李卫公曾经向隋朝告警，等到李氏父子举兵以后，李卫公还想着效忠隋炀帝，结果他在长安滞留时被攻入长安的唐军俘获；就在引颈就戮时，李卫公学着淮阴侯韩信的法子大呼，向李氏父子自荐其才，结果竟真的一举改变了自己的命运。
“识时务者为俊杰”这话虽然不可取，可是在仁至义尽以后，胡深认为自己也没必要为了一个无道的旧王朝殉葬，何况也并未受它多少恩惠。后来，胡深向胡大海投诚，把处州兵弱易取一事相告知，胡大海大喜之余，当即嘉勉道：“处州一下，咱定然会为先生请功！”
胡大海率军抵达樊岭，与耿再成合兵，连拔桃花岭、葛渡二寨，一路打到兵力空虚的处州城下。最终，石抹宜孙战败，后不幸被乱兵杀害。叶琛逃奔建宁，林彬祖出逃温州，于是处州所属七镇都归了朱氏。
占领了衢州、处州两座重镇，其意义相当重大，这就相当于为自己装上了两颗结实的门牙；而常遇春与胡大海二人的能力及功劳不相上下，大有比翼齐飞之势，令元璋颇感欣慰。
接着，元璋便改处州路为安南府，以义乌知县王道同知府事，并设立安南翼元帅府，任命自己的养子朱文刚为元帅，李祐之为副元帅，耿再成为枢密分院判官，孙炎总理军储。次年年初，元璋又将宁越府改名金华府，又改淮海翼元帅府为江南等处分枢密院，并以缪大亨同佥枢密院事，总制军民。缪大亨此人有治才，且宽厚待人，甚至于提刑审问、剖析狱讼都很有几手，元璋一向很看重他，老百姓也乐于拥戴他。
至正十九年十二月，朱家军再败张士诚于分水县附近，从此，张家军不敢再来窥视严、婺地区了。
这年年底，再接再厉的常遇春又率兵攻打杭州，因杭州地近张士诚的统治腹心，且已经营日久，这注定将是一场比之常州之役更为艰难的攻防战。而另一方面，元璋也没有更多的生力军能派来支援常遇春了，因为他预感到陈友谅明年将有大动作，因此必须早做布置。
元璋就此对幕僚们说道：“力分则弱，陈友谅乃是咱们的劲敌，我等总要用力不分才是。遇春那里，能尽快拿下杭州，固然是上天垂青；不能的话，也只能走一步看一步了。”
冯国用的死让元璋越发感到身边缺少强有力的参谋，尤其是一位可以运筹帷幄、决胜千里的人物，因此在急需用人之际，他越发寄望于把刘基请来，也许他真的就是张良、房杜一流的人物呢！