20世纪初，我们就已经意识到，尽管从化学的角度来看你我与一杯羹基本无异，但我们能做到羹无法完成的很多复杂甚至有趣的事情。
—菲利普·纳尔逊[127]
说到安全性……沙利度胺（thalidomide），又称“反应停”，是一种非常有用的药物。通过抑制血管生长，它可以有效地治疗一种常见、严重的麻风病并发症，以及一种叫多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的癌症，对某些炎症也有疗效。但不幸的是（从结果上看），它也是治疗恶心的良药，还可以当安眠药使用，并且不会让人上瘾。这一药物刚问世时的一大卖点就是不会让人上瘾，因为当时巴比妥酸盐（barbiturates）的使用非常广泛，这种药物一旦误服过量就可能导致死亡[128]，而且极易让人上瘾。相较之下，你可以吞下一把沙利度胺药片仍安然无恙—绝佳的营销角度。
该药的广告也特别强调了它的安全性：1961年《英国医学杂志》（British Medical Journal）上的一则广告宣称该药“非常有效……而且非常安全”。其中一则广告是一个蹒跚学步的孩子手里握着打开的药瓶，传递的信息很明确：如果瓶子里装的是巴比妥酸盐，这个蹒跚学步的孩子将岌岌可危。幸运的是，瓶子里装的是好用又安全的沙利度胺。[129]
事实上，这种药物几乎没有经过任何安全性测试。在沙利度胺问世几年后，人们发现它可能导致神经损伤和慢性肢体疼痛。然后，在1961年末，第一批关于这种药物对新生儿产生损害的报告开始慢慢出现。大多数国家几乎立即将这种药物从市场上召回。
但这一切都来得太晚了，一场前所未有的医疗灾难已覆水难收。从20世纪50年代末开始，沙利度胺的止吐作用使其成为一种治疗妊娠期晨吐的良药。结果，成千上万的孩子生来就有身体畸形，更甚者会出现严重的肢体残缺—出生时没有手或胳膊，或四肢所剩无几，甚至完全缺失。除此之外，先天性心脏病、肾脏畸形等其他问题也十分常见。很多这样的婴儿未能活过婴儿期，还有很多孕妇因药物副作用流产。
在大多数发达国家深受其害之时，美国几乎完全幸免于这场沙利度胺引发的灾难。这都要归功于一位当时在美国食品药物监督管理局（the Food and Drug Administration, FDA）工作的医生，是她在该药物被大量引进到世界各国之时坚持了自己的判断，让无数美国母亲和孩子幸免于难，她便是弗朗西丝·凯尔西博士。当时，凯尔西审查了药品制造商提供的安全性数据，但她觉得这些研究数据并不具有说服力。该公司向食品药物监督管理局提交了六次这种药物的上市申请，但六次均被凯尔西博士拒绝，这一举动拯救了成千上万名儿童。
凯尔西是一位了不起的女性。她1914年出生于加拿大[130]，于1935年获得麦吉尔大学药理学硕士学位。之后，她申请前往芝加哥大学新成立的药理学系担任科研助理，芝加哥大学不仅通过了她的申请，还为她提供了一份奖学金，支持她继续攻读博士学位。收到录用通知的凯尔西欣喜不已，但发现收信人一栏写的是“凯尔西先生”，看来对方把她的名字和“弗朗西斯”（Francis）搞混了[131]。她询问自己在麦吉尔大学的导师，是否应该发一封电报解释这一点，导师给她的答复是大可不必，建议她接受这个职位，回信时在名字后面加上“女士”。2001年，凯尔西在接受《食品药物监督管理局消费者杂志》（FDA Consumer）[132]采访时说道：“时至今日，我都不知道如果我的名字是伊丽莎白或玛丽·简，我是否还能被录用，对于这个问题，盖林教授（凯尔西在芝加哥大学的导师）直到去世都没有给我一个答复。”
凯尔西对医学的第一个重大贡献是师从盖林时做出的。当时，盖林应食品药物监督管理局的要求，调查一系列由一种新型对氨基苯磺酰胺（sulphanilamide，简称磺胺）类药剂引发的死亡病例。磺胺类药物是一类人工合成的抗菌药，不同于以往的片状磺胺制剂，导致此次事故的是一种名为磺胺酏（Elixir Sulfanilamide）的糖浆制剂（与片状制剂相比更易入口）。协助调查的凯尔西发现，罪魁祸首是制备这种糖浆所使用的溶剂—二甘醇（diethylene glycol）[133]。这是一种有毒溶剂，但有着香甜的口感。这种以口感香甜、抗感染为卖点的糖浆制剂一上市就备受青睐。同时，因为这种新型药物事先没有经过安全性检测，导致107人死亡，其中很多是儿童。这场灾难给凯尔西带来了很大冲击，无疑也塑造了她对药品安全性检测重要性的认识。如你所想，它对整个国家也产生了类似的影响，并直接推动了药品检测立法进程—1938年，美国通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act），这项法案对药品安全的监管产生了深远持久的影响。此后，制药公司在新药上市前必须按该法案出示药物安全性的证据，并注明可能存在的风险。尽管这一举措现在看来理所当然，但在当时制药业缺乏管制的大背景下，这无疑是向药品监管迈出的关键一步。与此同时，美国作为世界药品研发中心以及在销售市场的重要地位，这一法案的通过意味着对世界其他国家药品安全的监管也会产生深远影响。
1960年，凯尔西入职食品药物监督管理局，入职后接到的第一项任务便是审批沙利度胺的新药申请。这种药物自1957年起在德国投入使用，之后很快风靡全球。当时人们普遍认为它是安全的。食品药物监督管理局之所以将这一申请交由凯尔西负责也有这方面的原因，觉得这种相对简单的任务对新员工更易上手……对于成千上万的美国儿童来说，他们无疑是幸运的，因为不论从接受的专业训练、积累的丰富经验，还是从对待制药公司提交的证明的严谨态度、面临威胁（该公司为迫使她让步，对她施加了巨大压力）时的不为所动来看，凯尔西都是审批这一新药申请的最佳人选。
这一次，无名英雄的故事没有再次上演，凯尔西获得了她当之无愧的荣誉。1962年7月15日，《华盛顿邮报》头版刊登了一篇对她的特别报道，题为《让不良药物远离市场的食品药物监督管理局“女英雄”》。同年，凯尔西获得了时任美国总统约翰·肯尼迪授予的“杰出联邦公民服务总统奖”（President's Award for Distinguished Federal Civilian Service），这是美国政府授予文职雇员的最高荣誉。2000年，她入选美国国家女性名人堂（National Women's Hall of Fame）。2005年，90岁的凯尔西退休了。2010年，她获得了食品药物监督管理局颁发的首个药品安全卓越贡献奖（Drug Safety Excellence Award），该奖项以她的名字命名，此后每年颁发给一名为药品安全做出突出贡献的食品药物监督管理局职员。2015年，在被加拿大总督授予加拿大勋章（the Order of Canada）[134]后不久，凯尔西在加拿大与世长辞，享年101岁。
相比之下……我知道以这种“后见之明”来评判对当事人可能不太公平，但我还是忍不住要提起一封发表在1961年12月16日的《英国医学杂志》上的信，因为它是医学界长期以来抗拒变革传统的一个很好的例子。这封信的作者是保拉·高斯林（Paula Gosling），她在信中严厉批评了召回沙利度胺的决定，之后又表示，如果这一决定是基于大量这种药物导致的神经损伤报告做出的是一回事，但“因为两例未经证实的可能与在孕早期使用沙利度胺有关的神经损伤的报告，就做出这样的决定是极不负责任的”。她甚至说，沙利度胺尝起来、闻起来都没什么味道，因而是一种适用于儿童……还有猫的理想镇静剂！最后，她建议“任何被这些未经证实的报告吓到的医生”可以为“怀孕女性”开其他药物……并总结道，“我们是不是完全丧失了判断事情轻重缓急的能力？”
毫无疑问，高斯林没过多久就对自己写的这封信后悔不已[135]。
如果母亲怀孕期间服用的某种药物会导致婴儿畸形，这种药物就被称为致畸剂（teratogen）。[136]沙利度胺是已知的作用最为强劲的致畸剂之一—在错误的时间服用了哪怕一片，其后果都可能是毁灭性的。然而……有些母亲在关键的孕早期服用了沙利度胺，这正是胎儿对药物的影响最为敏感的时候，但这些婴儿出生时仍四肢健全、茁壮无比。这种接触沙利度胺后仍毫发无伤的婴儿很可能是少数，但有充分证据表明他们确实存在。这怎么可能呢？
每年，我都会给医学生们上几堂遗传学课。我的初衷是让他们对遗传学在医学中的作用有一个基本认识，带领他们回顾他们很早就应该掌握的遗传学基本原理，同时让他们对这一领域未来的发展方向有一个把握。如果你现在是一名医学生，可以肯定的是，你未来的一些病人会接受基因检测，而如果你要为病人安排这样的检测，对基因检测结果的解读有所了解将会大有裨益。安妮·特纳也曾经给学生上过同样的课，她称之为“一小时遗传学”。在我接手课堂的这些年里，我不断意识到应与时俱进地介绍一些遗传学领域的最新进展，而当我真正备课的时候，就会发现内容太多，于是又开始删减幻灯片。
我总会在课上花些时间为学生解释遗传学的重要性：医学的每一个分支都应被视作遗传学的一个分科。可以说，几乎所有折磨我们人类的疾病，以及疾病以外与我们有关的一切，其核心都是遗传学。
以创伤为例，你可能并不认为出车祸或挨打是遗传问题，不过别忘了，有一大遗传风险因素的作用十分强大，它被称为Y染色体，会直接影响这些意外是否会发生在你身上。在满12个月—我们大多数人能够自己起床、四处走动和开始变得淘气的年纪—以后的每一个年龄段，男性都比女性更容易受伤。
你也许想到了一些可能导致这种差异的原因，但最显而易见的罪魁祸首莫过于睾丸激素（testosterone）—攻击性和冲动性会将你置于危险之中，众所周知，睾丸激素对这两者有促进作用。
这很可能是一个影响因素，但事情也许没那么简单—Y染色体可能还会以其他方式影响行为。当然（尽管我很想把遗传学置于医学宇宙的中心），我们不应该把男性和女性行为的差异仅仅归结于他们与生俱来的生理结构和化学构成的差异，因为除了遗传因素，社会因素也对男性性别角色的塑造有着重要影响。如果你出生在一个鼓励大胆冒险的家庭，在这样的氛围中耳濡目染的你，即使真的成为一个热爱冒险、英勇无畏的人，也没有人会感到惊讶。如果你从小就被灌输“家才是归宿”的观念，安静、被动的追求才最适合你—你可能就会变得淡泊。总的来说，成长环境很可能会对你之后的人生选择产生影响，而且你所做的选择往往是趋利避害的。
抛开Y染色体的影响不谈，还有一些遗传因素可能也扮演着重要角色。并非所有的男性都有相同的受伤风险，男性和女性在行为（以及风险）上也有不少相似之处。男性和女性都可能会或多或少地冲动行事；有些男性（以及女性）更喜欢待在家里玩电子游戏，而其他人则更青睐出去玩定点跳伞。在某种程度上，同性个体之间的这些差异也与基因有关，但要理解这些差异，并不像指出一条出错的染色体并归结于它那么简单。
简言之，创伤的遗传学是复杂的，它是基因与环境相互作用的结果。但两者并不总是处于平衡状态，有时，环境的影响完全占了上风。假如我们把世上性格最温和安静、最不愿冒险的女性带到伊拉克首都巴格达，她也可能单纯因为运气不好，在逛市场的时候遭遇汽车炸弹爆炸。同样，如果把世上（可能）最无所顾忌、争强好斗的男性带至一个男性被教导放弃使用暴力，他们可能造成伤害的机会也极其有限的环境中（相信你也注意到了，我举不出这样一个环境的好例子，但凡事都是相对的），他可能会存活下来，一生都不会遭受暴力，就这样慢慢老去，最终在睡梦中安详故去。
要想研究和理解这种基因与环境之间的相互作用所产生的影响，最好的方法就是着眼于群体，而非个体。两者的区别与气候和天气间的区别有点类似：我们知道，一般来说，男性更容易经历暴力，正如我们知道夏天通常比秋天更热一样。然而，夏天里的某一天可能格外凉爽，秋天里的某一天可能温暖无比，这不足为奇。这具体的每一天就好比我们每一个人，正如我们无法预测一年后的今天天气如何，即使我们掌握了一个婴儿基因组中的一切信息，我们也永远无法判断他到底会成为一个什么样的人，甚至连他今后可能会出现什么样的健康问题，我们也不得而知。
几乎所有的人类疾病，都与基因有着或多或少的联系。从这本书中描述的那些由单个基因突变或染色体异常引发的遗传病，到中风之类由遗传和环境因素共同作用且涉及多个基因的常见疾病，都是如此。这里所说的涉及多个基因的意思是，中风是多种基因变异共同作用的结果，每一种变异的存在都会让你患中风的可能性增加或降低一分。每一种常见疾病很可能都是由数百甚至数千个这样的基因变异共同作用的结果。对大多数人来说，通常情况下，其中的任何一种变异都影响甚微。如果某种基因变异能让你患中风的风险增加或降低20%，我们就可以认为这种变异与中风的联系十分密切。一份与中风相关的遗传变异目录[137]确定了287处基因变异位点，有证据表明这些位置的变异会影响一个人患中风的风险，但其中大部分的影响都很轻微。
至少到目前为止，我们确认基因变异与常见疾病之间相关性的主要方法是进行全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）。如果想做全基因组关联分析[138]，你首先需要大量样本—几万甚至数十万人[139]。你应该对他们有所了解，也许你知道他们的身高、他们的血压，或他们是否有中风病史。你要提取他们每个人的DNA进行全基因组测序，再基于我们已知的成千上万处遗传变异位点进行全基因组范围内的对照分析，然后将所得结果与这些研究样本的已知信息进行对比，其目的就是要寻找相关遗传变异与你所研究的性状（目标性状）之间的关联。
假设有这样一个特定位点，一些样本的这一位点是C，而其他样本则是T。当我们筛选出没有中风病史的人时，我们发现这一位点的碱基T、C的样本各占50%。之后我们再将目光转向有中风病史的人，发现有60%的样本这一位点是C，40%的样本是T。如果是这样，与对照组相比，有中风病史的人这一位点的碱基是C的可能性更高[140]。下一步就是使用另一组实验样本，把整个全基因组关联分析流程再走一遍，证明你第一次发现的关联不是偶然。这是很有必要的，因为在全基因组关联分析刚刚兴起的时候，许多通过它找到的遗传变异实际上都只是偶然现象，并没有参考价值。第二遍分析涉及的数据量一般要比第一遍少一些，究其原因，这一遍你只须分析基因组的某个特定区域，而无须再对整个基因组进行测序。这意味着第二组实验样本的数量不用太多，但工作量仍然不小。如果通过第二遍全基因组关联分析，你得到了和第一遍类似的发现，那么恭喜，你找到了一个中风的风险因子！
但是……它可能也没你想象的那么重要。第一个问题，这种基因变异本身很可能与患中风的风险并无直接关联。它可能只是一个无辜的旁观者，碰巧出现在了那里，心无旁骛地忙着自己的事情，而它附近的某个变异才是真正的罪魁祸首。也就是说，要找出真正的致病元凶“道阻且长”，识别出这样的无辜变异仅仅是万里长征的第一步。第二个问题在于，就每一个个体而言，这种风险因子的意义其实微乎其微。如果说有一半的人这一位点的碱基都是C，而且他们患中风的风险也就比一般人高一点，那么即使你发现自己携带了这一变异也不用过于担心。此外，对来自不同族群的人而言，这种风险因子可能也没有参考意义。例如，这种T→C的基因变异与中风之间的联系可能只适用于欧洲族裔。说到欧洲族裔，关于他们的研究不计其数，但这并不见得是好事，因为相比之下，基于其他族群的类似研究屈指可数。
还有一种可能，即你找到的这一基因变异并不存在于某个基因中。通过全基因组关联分析找到的大多数基因变异都属于这种情况。有时，这由上面提到的“无辜旁观者”的存在导致—某个基因上确有一处重要变异，而你发现的那个变异就在它附近。更常见的情况是，某种基因变异与我们感兴趣的某种疾病之间存在关联，其原因往往与这种基因本身被调控的方式有关，而非导致该基因产生的蛋白质发生改变的变异。我们的基因组里有大量对基因表达的调控至关重要的序列（调控序列）。这种调控往往通过RNA来实现。RNA是一种与DNA几乎相同，但又不完全相同的化学物质。RNA与RNA之间可以相互作用：一个RNA激活了另一个RNA，而这又会抑制其他不同的RNA，这一系列作用反过来就会影响基因的表达，某种蛋白质可能就这样产生了，而这可能与你一开始发现的基因变异有关。我们对这套调控机制还不甚了解，但通过全基因组关联分析找到的很多变异，可能都与这一错综复杂的调控机制中的某些微妙变化息息相关—这不是我们在短时间内能够弄清楚的。
理想的情况是，我们能够识别出所有与人类[141]疾病和身高等特征有关的基因变异。以心脏病为例，如果我们能够完全弄清楚哪些基因变异与心脏病有关，我们就有可能找到预防心脏病的新方法。
早在人类基因组测序完成之前，研究人员就一直想要弄清基因与各种疾病和性状之间的关联。著名的“先天基因与后天环境”（nature vs nurture）之争就是一个很好的例子。多年来，研究人员一直想要衡量“先天基因”对人类的影响到底有多大，广泛使用的一个衡量指标就是遗传率（heritability）[142]：某一群体内某特定性状的变异受基因控制的程度。单看名字，你可能会认为它是对“先天基因”作用的直接衡量，但这并不准确—实际上它的重点在于种群中的变异性。例如，假设你正在研究两组人的发色：一组是尼日利亚人，另一组是巴西人。尼日利亚人都是黑头发，因而没有变异性可以衡量—遗传率为零。但这并不意味着基因对尼日利亚人发色的控制作用可以忽略不计—事实恰恰相反。相比之下，巴西人的发色变异性要高得多，从黑色到金色应有尽有。这种变异性主要是遗传导致的，所以遗传率很高。
计算遗传率的方法有很多。一种常见且相对简单的方法是比较同卵和异卵双胞胎的相似程度，这种方法的原理是，双胞胎的生长环境完全相同，而且从还在子宫里的时候就是如此，同时，这种环境因素的影响对同卵和异卵双胞胎都一样。由于同卵双胞胎的所有基因都相同[143]，而异卵双胞胎平均只有一半基因相同，所以你会认为（通常可以观察出来）同卵双胞胎比异卵双胞胎更相似—不仅是外表，身高、血压等都是如此。利用这些数据进行一些简单的计算，就能求得方差，再用它来计算遗传率[144]。但无论如何计算，遗传率范围都在0（该群体中的某个特定变异与基因无关）到1（该变异完全由基因引起）之间，这一比率也可以用百分比表示。
不同性状的遗传率各不相同，但同一性状的遗传率也会因研究和群体而异。相对而言，人类身高的遗传率在多项研究中基本保持一致：在营养条件好的人群中，身高的遗传率为0.8，身高的变异大多是由遗传因素导致的。在中国，身高的遗传率相对较低，约为0.65。其中，基因仍然扮演着重要角色，但这一数值表明环境因素对身高的影响在中国可能比在美国等地更为明显。让我们来举一个环境影响的一个例子：假设你的母亲在怀你的时候营养不良，你小的时候营养也不是很好，那么你成年后的身高就很可能比预期要矮。研究那些在艰难时期长大的人便不难发现，环境对他们身高的影响更大，基因的影响则相对较小。
2000年前后，全基因组关联分析成为可能，到差不多2007年的时候，这种分析方法才真正流行起来。但全基因组关联分析学家们很快就发现了一个棘手的问题：遗传率缺失（missing heritability）。纵使他们付出了相当多的努力，到2010年，全基因组关联分析也只解释了5%的身高变异—距离我们预测的80%的遗传率还有很大差距！在过去十多年里，这一差距逐渐缩小了，但它仍然存在，还有不少变异亟待解释。迄今为止规模最大的关于身高遗传的研究是英国的生物样本库（the UK Biobank）项目，近50万英国志愿者为该项目捐赠了DNA样本，并提供了详细的个人及医疗信息。斯蒂芬·许[145]率领的研究团队利用这些宝贵数据解释了40%的身高变异—这是个了不起的成就，但距离仅凭DNA就能准确预测一个人的身高，这还远远不够。该研究团队开发了一种先进的算法，能够利用基因组数据预测身高，误差仅为几厘米。这听起来令人心动，但在实际应用中，这意味着我们的预测和实际身高的误差范围其实非常大。设想一下，一位证人在法庭上做证时说：“我认为那个人大约五英尺八英寸，上下误差一两英寸，但他实际上可能只有五英尺二英寸，也可能高达六英尺二英寸。”[146]许教授团队的这一研究也从侧面反映了一个事实，就身高的预测而言，即使研究更多的人、观察更多的基因标记，也不太可能提高预测的精确性—他们已经尽可能地采取了这种方法。除了身高，他们还用这一算法研究了受试者的受教育程度，以6分制进行评分，“大学学历”为6分满分。这种方法只解释了9%的“受教育程度”表型变异，但他们认为，如果开展更大规模的研究，或许有望解释更多的变异。
为什么即便是这样一项大规模研究也只能解释一部分表型变异呢？对于这一现象，目前主要有两种观点。第一种观点认为，传统的遗传率计算方法存在严重高估的问题—例如，最近有一项研究使用了冰岛人的数据，在计算遗传率时将全基因组数据也纳入其中，结果发现这样得出的遗传率比传统计算方法得出的值要低得多。以身高为例，用这种新方法计算出的遗传率为0.55，而非我们已知的0.8，这意味着许教授团队其实已经能够解释超过70%的身高变异了。对于体重指数（body mass index, BMI）[147]，数值分别为0.65（旧方法）和0.29（新方法）；受教育程度的遗传率则分别为0.43和0.17—差异显而易见。
第二种观点也许更有意思。这种观点认为，我们研究的所有这些性状背后都有大量未被发现的遗传变异，但它们大多影响轻微，即使我们研究大量人群也难以捕获。其实，这个观点并不新鲜，早在2018年它就迎来了自己的百年纪念。1918年，现代统计学的奠基人之一罗纳德·费希尔提出了无穷小模型（infinitesimal model），该模型假定，身高等可变性状受无穷多基因的控制，但每个基因对该性状的影响无穷小，此外，环境因素对性状的影响也不可忽视。当然，费希尔所说的“无穷多”并不是指基因的数量无限，只是思考这个问题的一种方式。
你可能并没有听说过费希尔，但在某些圈子里，他一直备受尊敬。这倒不是因为他提出的无穷小模型—以他的标准来看，这并不是个特别大的成就—而是因为他对统计学和遗传学理论所做的许多其他贡献。伊恩·马丁是一位科学家，曾经教我饲养小鼠[148]，几年前退休了。2016年12月，悉尼大学授予伊恩兽医学荣誉博士学位，以表彰他对小鼠遗传学领域和学校的贡献。在学位授予仪式举行前的一个招待会上，伊恩详细地跟我讲述了他与费希尔相识的那段时间。当时，他还向费希尔展示过自己的一些研究成果，得到了费希尔的认可。伊恩在1962年获得博士学位，也就是费希尔去世那年，所以这肯定是半个多世纪以前的事了。显然对伊恩而言，这一切都历历在目，仿佛就发生在昨天。听闻我的挚友及恩师认识这位了不起的人，我的激动之情溢于言表。[149]
虽然意犹未尽，但我们还是要暂且放下这种对科学英雄的崇拜，平复心情，探讨一下环境因素对我们的影响。把环境因素对你健康的潜在影响比作一辆超速行驶的卡车，就相当清楚了。如果你得了某种传染病，你很可能会认为，环境因素（病毒、细菌、真菌或寄生虫）的影响显而易见，而且它就是导致你患病的唯一因素，如果你这么想的话可就错了。有些人的免疫系统本就擅长（或拙于）应对特定类型的感染。一个极端是，有的人几乎对艾滋病病毒感染免疫，就像我们在第八章中看到的那样；另一个极端则是那些患有遗传性免疫缺陷的人，他们的身体极易受到一些特定类型的感染，重者在任何感染面前都不堪一击。其他人则处于这两个极端之间。
宿主和感染源之间存在一种相互作用，而且就像我们的免疫系统存在差异那样，并非所有感染源都一样，所以这个等式的两边都可变。那些对流感有天然抵抗力的人如果感染了一种温和的流感病毒，甚至都不会觉察到自己生病了。对我们一般人而言，得了普通流感会让我们难受好几天，但很快就可以完全康复。如果免疫力差的人不幸感染了某种特别凶险的病毒，如在1918年（西班牙流感）和2009年（猪流感）肆虐全球的H1N1流感病毒，其后果将致命。
从遗传学角度来说，这种基因与环境之间相互作用的一大重要体现，就是环境因素对孕早期胎儿发育的影响。说到这种影响，沙利度胺可谓是个极端且臭名昭著的例子，但还有一些药物也可能对胎儿造成危害。异维A酸（isotretinoin），市面上称爱优痛（Accutane）或罗可坦（Roaccutane），是一种治疗痤疮的特效药。然而，如果女性在使用这种药物期间怀孕，胎儿就极有可能出现各种问题（身体畸形和智力障碍），尽管也有很多胎儿不会受到影响。一些用于治疗癫痫的药物也可能会对胎儿产生影响，这对患有严重癫痫、需要服用这些药物的女性来说，可能是个艰难选择。你认为应该让孩子承担这份风险，还是让母亲冒着癫痫发作的风险更换药物呢？
不仅仅是药物，酒精也可能会对发育中的胎儿造成严重危害，尤其是对大脑，支持这一结论的证据主要来自那些在孕期大部分时间大量饮酒的母亲所生的婴儿。我们尚不清楚孕妇是不是完全不能饮酒，有没有一个安全的酒精摄入量，所以在饮酒问题上我们给孕妇的建议往往相对谨慎。除此之外，怀孕期间吸烟同样可能导致胎儿流产或发育不良。怀孕期间的感染也是非常严重的问题—我们为备孕女性接种风疹（rubella）疫苗的主要目的，就是预防孕期风疹病毒感染。此外，还有很多其他感染也会对胎儿造成威胁（如最近才被归入这类情况的寨卡病毒感染）。患有糖尿病的母亲所生的孩子更有可能出现各种身体畸形，但如果母亲的糖尿病由怀孕导致（妊娠期糖尿病）就无须担心这个问题，因为她们患上这种特殊糖尿病的时候，腹中的胎儿已经完全成形。但这并不是说妊娠期糖尿病无害，它对母亲和孩子都构成了极大风险，只不过胎儿畸形不是风险之一罢了。
所有这些危险都是真实存在的，而且它们都有一个特点：不可预测。即便是沙利度胺，我们也无法肯定孕妇服用这种药物到底会产生何种影响。还有一个问题是，对于许多药物，并没有太多证据表明它们会对胎儿构成威胁。为此，近年来有越来越多的研究人员开始将目光转向这些药物，致力于分析和监测母亲在孕期服用这些药物对婴儿产生的影响。
尽管我们还不能完全理解为什么同样的危险因素会对有些婴儿造成严重影响，而有些婴儿却安然无恙，但我们有充分的理由认为这与基因变异有关。也许是胎儿体内的基因变异让他们免受伤害，可能是那些负责下达形成胳膊和腿的指令、保证发育中的四肢的血液供应的基因发生了变异，变得格外强大。也有可能是母体的基因变异保护了胎儿：也许母亲体内有一种基因变异，导致她的肠道无法很好地吸收沙利度胺，所以她血液中的沙利度胺含量永远也达不到对胎儿产生影响的程度。
总的来说，公众意识到母亲孕期的一些行为会对孩子造成伤害是一件好事。这样，女性在怀孕期间就会有意识地避免吸烟或饮酒，用药也非常谨慎。但就像很多事情都有两面性一样，这也可能是把双刃剑，我就曾碰到过这种情况。巴里是个四十岁出头的男性，患有智力障碍。他会走路，也能进行简单的交流，不过除此之外，生活上的大部分事情还是要依赖父母。他有个三十多岁的妹妹，最近刚刚怀孕，她担心自己的孩子也会有智力障碍，这就有了我们的会面。20世纪70年代，当巴里还是个孩子的时候，家人带着他四处求医，始终没能查出他到底患了什么病。一段时间之后，对那些照顾巴里的人来说，这个问题似乎变得不那么重要了，应对他日常出现的各种健康问题才是重中之重。直到有一天，巴里的妹妹又提起这个问题。当我看到巴里时，我就怀疑他患有某种染色体病，之后的检查结果也证实了这一点—他的一条染色体有大片缺失，这无疑是他问题的根源。
这一消息对巴里年近七旬的母亲意义非凡。巴里是她的第一个孩子，而在怀他的时候她曾亲手粉刷过婴儿房。所以自巴里发病后的那天起，她就陷入了无限的自责之中。她深信是自己当时误吸了粉尘，才让儿子的大脑出现了损伤，这一切完全是她造成的。几十年来，她一直背负着这种不必要的负罪感，这种感觉已经把她压得喘不过气来。所以当染色体检查结果出来的那一刻，她再也忍不住了。就像我见过的其他面临相同处境的人那样，此刻的她心潮澎湃，百感交集，既为原来这一切并不是自己的错感到如释重负，也为那个这么多年来对此深信不疑的自己难过感伤。
询问母亲的孕期情况是临床遗传学咨询的一个重要部分，因为它偶尔能为我们提供关于孩子病因的重要线索。即使父母跟我说的情况都显然与孩子的问题毫无关联，我也总会再问问有没有什么特别让他们耿耿于怀的事情，因为很多时候人们并不会主动提供这些信息。我曾在悉尼儿童医院的唇腭裂门诊工作多年，其间来看病的孩子要么患有唇裂要么患有腭裂，有的兼而有之。唇腭裂是一种软组织分裂的畸形，通常是胎儿在早期发育过程中分离的面部结构未能正常融合的结果。有时，这些孩子的唇腭裂由遗传病导致，如“软腭—心—面综合征”等染色体病或其他综合征。但我接诊的大多数孩子除了唇腭裂外都很健康。多亏了先进的现代唇腭裂修复手术，这些孩子术后通常都恢复得很好，特别是那些唇裂的孩子，手术留下的疤痕微乎其微。
但他们的父母仍然想知道这是怎么发生的，是不是他们的错。通常情况下，我在唇腭裂门诊做的最有用的事情不是给他们列举各种可能导致这种问题的原因，而是恰恰相反：不，你在工作中承受的压力不是造成你孩子唇腭裂的原因，你服用的抗生素也不是，你修打印机的时候手上不小心沾满了墨粉也不是问题的根源。
通常情况下，虽然我们无法将腭裂或先天性心脏病等疾病归结于某一特定原因，但我们可以弄清基因变异在其中发挥的作用。对于这两种疾病，我们知道在一些家族中，单个基因的变异是主要原因。在识别导致先天性心脏病的单基因变异上，我也尽了一份绵薄之力[150]。我的朋友托尼·罗肖利（Tony Roscioli）（遗传学领域的夏洛克·福尔摩斯，尤为擅长从基因数据中抽丝剥茧，揭示未被发现的基因与疾病之间的联系）则发现了一些与腭裂有关的基因。即便是这些“单基因”疾病，也不可预测—携带了同样的基因变异，出生在一个家族中的孩子可能患有严重的先天性心脏病，一出生就已回天乏力，而另一个家族中孩子的症状也许要轻得多，他的心脏甚至可能完全正常。
“这个孩子携带了一种可能致命的基因变异，但很幸运没有受到太大影响，而那个孩子就没有那么幸运，这种变异对他来说是致命的。”这乍一听根本站不住脚，但事实上这种观点是有充分科学依据的。在单个DNA分子的层面上，蛋白质和DNA相互作用的方式可能会有一些“摇摆不定”。基因活动的调控不仅仅是一个“开”或“关”的问题，有时开关会调到比平时更高的水平，有时又会卡在较低的水平上。如果细胞数量足够多，这种摆动可以达到平衡状态，所以（大部分情况下）几乎无关紧要。但如果这种“摇摆”发生在胚胎发育早期，在那几丛细胞决定它们命运的关键时期，其影响不容小觑。就像蝴蝶扇动几下翅膀就可以在数周后引发一场龙卷风一样，在胚胎发育早期的关键时刻，几个细胞的微小变化也可能彻底改变这个孩子的命运。
也就是说，人类疾病有各种各样的可能性。有些疾病就像出了车祸，或者受到沙利度胺副作用的影响那样，主要与环境有关，但与基因也不无关联—有利的基因变异可能会让你免受沙利度胺的影响，而不利的变异则可能让你在感染面前不堪一击。还有一些疾病主要由单个基因的变异引起—但也会受到其他基因以及环境因素的影响。在这之间，还有许多其他疾病，它们都是成千上万个微小的基因变异之间相互作用，以及与环境相互作用的结果。[151]
有了这一认识，我们就有可能利用基因标记来预测疾病和其他性状。也许一个利用全基因组关联分析找到的基因变异并不能提供多少关于你未来健康状况的信息，但如果把数百种这样的变异结合起来呢？你能把它们组合起来得到有意义的信息吗？答案是：在某种程度上可以。这就是所谓的“多基因风险评分”（polygenic risk scores, PRS），已被广泛应用于各种常见疾病的预测：中风、心脏病、糖尿病、各种癌症等。从本质上讲，这与斯蒂芬·许的研究团队预测人类身高的方法相同。一些比较成功的基于多基因风险评分的预测模型已经开始成为实用的医学检测工具。例如，可以将多基因风险评分与其他信息结合来计算女性患乳腺癌的概率，这一结果可能会影响她接受的乳腺癌筛查的类型。
但这并不意味着此类评分就一无是处—如果不能用于医学，拿来赚钱总可以。很多公司会提供这样的基因检测服务，检测你的DNA，并根据测试结果给你提一些关于生活方式及饮食的详细建议。如果你的基因背景与这些研究的受试者（主要是欧洲人）相同，那么分析出的结果或多或少有些参考价值。总的来说，这样的检测对个体的意义非常有限。在花钱做这样的检测之前，你不妨想一想，难道有可能收到这样一份报告吗：“你可以抽烟，可以不运动，吃富含糖和饱和脂肪的食物、少吃蔬菜也没什么问题。”再打个比方，如果拿到的报告说你的身体可能对酒精不耐受，倒不如自己小酌几杯看看有何反应来得明确[153]。这样的例子还有很多。
但这种“这东西没什么用”的论断，可能在一种情况下不适用—检测你的身体吸收药物的能力。人体内有相当多的基因参与药物的新陈代谢，但具体是哪些基因因人而异。我们中的一些人产生的药物代谢酶只能缓慢发挥作用，而且很难跟上节奏，而另一些人产生的这种酶活性很高，对药物具有很强的代谢能力，了解这些基因可能很重要。例如，如果你的身体代谢药物的速度很快，你可能需要服用比一般人更大的剂量，否则体内的药物浓度永远也达不到起效标准；如果你是个新陈代谢比较慢的人，药物可能会在你体内积聚并对你产生毒害，所以你需要比一般人更低的剂量。我们大多数人要么没有这种与药物代谢相关的基因变异，要么根本就不需要服用这些药物—问题在于，除了做基因检测或“亲身体验”以外，我们永远也无法知道自己到底属于哪一种。
大多数提供复杂疾病基因检测服务的公司只会告诉你，你的奶奶可能来自东欧[154]，或者你应该多吃水果和蔬菜，诸如此类的信息。最坏的情况是，还有一些公司会建议你服用特定的膳食补充剂，说对你的健康有益……而且说巧不巧，他们那儿正好就有卖的。不过，大多数情况下，只要你不太把它们当回事，这种“娱乐性基因组学”倒也没什么害处，有时甚至还对你有所帮助。例如，如果你因为被告知患Ⅱ型糖尿病的概率比一般人高而开始注重饮食、加强运动，对你绝对有益无害。
正如我们在第六章和第八章看到的，迄今为止，我们只会在结果非常明确的情况下使用植入前基因检测—主要用于选择一个未患有家族中已知的某种遗传病或染色体异常的胚胎。和许多其他公司一样，基因组预测公司也提供这种单基因检测和染色体检测，与众不同之处在于，该公司还提供多基因风险评分检测。具体来说，他们会对你的胚胎进行检测，并提供糖尿病（胰岛素依赖型与非胰岛素依赖型）、心脏病、高血压和高胆固醇、各种癌症和身材矮小等的风险评分。有人曾提出疑问，这种检测到底能在多大程度上准确评估这些风险。根据该公司开发这一检测所参考研究报告的说法，检测精度可以用“曲线下面积”（area under the curve）来衡量，而上述这些问题的这一数值都在0.58—0.71。在这一衡量体系中，1分代表完全准确的检测，而0.5分的准确率则相当于抛硬币。0.6—0.7分肯定比抛硬币要好，但如果一个被认为有可能患心脏病的人最后没有得病，你并不应该感到意外，反之亦然。
抛开技术问题不谈，我们先假设这种检测可以很好地做出预测。那这样的信息有用吗？如果你要在两个胚胎中选择，它们在别的方面完全相同，只不过其中一个可能不知道在什么时候会患上心脏病……这真的可以作为你选择的一个依据吗？
说得更具体一点，45岁以上的人中有三分之一[155]患有高血压，每11个人中就有1人患有糖尿病，五分之二的人胆固醇偏高。甲状腺疾病相对没那么常见—大约每200人中就有1人（主要是女性）因缺乏甲状腺激素而接受治疗。心脏病和中风导致了大约四分之一的死亡。我们中有一半人会在一生中的某个时候患上癌症，十分之三的人会死于癌症。
假如你现在坐在诊室里，你的生育专家给你看了你最近一次体外受精获得的四个胚胎的植入前基因检测结果。其中两个胚胎有严重的染色体异常，这可能意味着如果它们被植入，很可能会发生流产。即使它们顺利出生了，也可能会有严重残疾，活不了多久就会夭折。大多数人在这种情况下都会认为最好不要选择这些胚胎。
但心脏病绝对是坏消息，对吧？所以可能又有不一样的结果？
嗯……也许吧。别忘了，你未来的孩子自己也可以做一些事情来降低患心脏病的风险。这种基因导致的风险其实只是总风险中的一小部分，他们的生活方式—不吸烟、健康饮食、加强锻炼—以及医疗手段的干预，都可以降低这种风险。目前，医疗干预主要局限于密切监测血压和胆固醇（以及其他血脂），并在必要时予以治疗将其调控至正常值。而在你今天选择的胚胎长到45岁患上心脏病之前，很可能还会有更多其他选择。
尽管如此，你可能会认为，如果你的孩子无须担心所有这些问题那将是最好的，或者至少像大多数人那样，你可能还会担心他们患癌症的风险高不高。我可要提醒你一下，如果把癌症和心脏病算在一起，这两种病导致的死亡已经超过总死亡数量的一半。如果这项检测可以完美预测所有可能出现的健康问题，那可能也没几个胚胎可以供你选择了。你的家人是否有过上述任一问题？如果你患结肠癌的祖母、有心脏病的父亲，或者你患有糖尿病的堂（表）亲从来没有出生，你会认为这对他们、对世界来说更好吗？
当然，对这一问题也有一个反驳观点。假设你有两个胚胎而且必须选择一个，其中一个患中风的风险很高，另一个没有。除此之外，它们在这项检测涵盖的所有风险上的得分大致相同。它们中的任何一个都有可能成为一个出色的人，可能某些方面天赋异禀，对整个人类是一种恩赐。或者，它们是你我这样的普通人，但十分幸福，懂得爱与被爱。它们中的任何一个都可能患上某种严重疾病—如严重的精神疾病—这并不包含在你能够检测的范围内。既然这个未来孩子的其他所有信息对你来说都未知，那为什么不选择那个不太可能患中风的人呢？也许，65年之后，这个人将开始一段漫长而闲适的退休生活，而另一个人可能刚刚得了场毁灭性的中风，再也没办法说话了，身体的一侧也永远失去了知觉，他的退休生活只能在一家养老院度过。也许那时你早已离开了人世，但至少你有机会看着你的孩子长大成人，而不用担心某个未来可能发生的事情。这值吗？你想做这个检测吗？
说到神秘的生物，还有另一种魔法，就在不远处。
[127] 菲利普·纳尔逊（Philip Nelson），美国生物学家，宾夕法尼亚大学生物物理学教授，著有《生物物理学：能量、信息、生命》等教材。—译者注
[128] 故意服用过量也可能导致死亡—因此丧命的人不计其数，玛丽莲·梦露只是其中之一。
[129] 现代压旋式儿童安全盖是英国国际工具公司创始人彼得·赫奇威克（Peter Hedgewick）和加拿大儿科医生亨利·布劳尔特（Henri Breault）于1967年共同开发的。当时，身为儿科医生的布劳尔特接诊了太多因误服药物而中毒入院的孩子，下定决心要阻止此类悲剧发生。这种瓶盖一经问世，就在加拿大安大略省流行起来。不过，尽管这一发明有着显著优点，它在世界其他地区的普及还是花了数年时间。
[130] 加拿大人似乎对药品安全事业做出了特别的贡献。
[131] 凯尔西的名字“Frances”是女子名，译为“弗朗西丝”，而“弗朗西斯”（Francis）是男子名。—译者注
[132] 像你一样，我也总会在床头放上一摞这样的杂志。
[133] 一种与之类似的化合物乙二醇（ethylene glycol）常被用作汽车散热器的防冻剂，同样具有毒性。
[134] 加拿大勋章创立于1967年，是加拿大的最高平民荣誉勋章。—译者注
[135] 老实说，我也应该承认自己做过类似的事情。我曾给《自然》杂志写了一封言辞激烈的信。当时，有报道称母亲如果在怀孕时感染了寨卡病毒（zika virus），可能会导致孩子的大脑出现损伤，这些孩子可能一出生就患有小头症，之后还会出现神经系统疾病。我在信中主要表达了对这些报道滥用术语的不满，也指出迄今为止，还没有确凿证据可以表明这些问题是寨卡病毒感染导致的。我这封信发表后不到一周，发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）的一篇论文就证实了这两者间的关系，无懈可击。就这样，在科学界最引人注目的平台之上，我真真切切地体验了一把被“公开处刑”的滋味。
[136] 不幸的是，这个词源自希腊语中一个意为“怪物”的词。药物只是致畸剂的一种—酒精、母亲的感染（如寨卡病毒感染）等，也可能是导致胎儿畸形的致畸剂。
[138] 就我个人而言，我无意这么做，但如果你感兴趣的话，可以试一试。
[139] 把采集自这么多人的数据整合在一起往往需要大规模协作才能完成。2014年，一篇发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）上的关于身高遗传的论文有445位作者，还有4个科研团队也参与了研究，以团队形式署名。没错，我一个个数过了。
[140] 如果实际比例与之相反，碱基C就可能是中风的保护因子，而非风险因子。
[141] 我这本书的重点是人类，但同样的技术也被广泛应用于其他生物体的研究，有时是出于促进农业生产的目的。试想一下，如果你能识别出影响奶牛产奶量的基因变异，乳制品行业的从业者们肯定会把你的门槛踏破。与之类似，从粮食生产到赛马运动，都可以看到这类技术的影子，而且它的应用范围已经不再局限于这些普通生物。举个例子，悉尼大学的克里斯·莫兰（Chris Moran）教授研究的就是一种叫咸水鳄的鳄鱼。在他退休前的那些年里，我一直在与他合作开展这项研究。他所在的研究团队已经完成了咸水鳄的基因组测序，而克里斯致力于寻找与咸水鳄幼体生长速度及皮肤发育有关的基因变异，后者对鳄鱼皮的生产至关重要。可以说，从蜜蜂到水稻再到三文鱼，几乎每一种有经济价值的生物的基因组都已经被我们研究过了，目的都是弄清楚如何使它们更多产、更赚钱。
[142] 遗传率也称遗传力、遗传度。—译者注
[143] 理论上说是这样。但事实上，同卵双胞胎在基因序列（发生在受精卵分裂之后，而且这样的双胞胎往往是镶嵌体）或基因表达上也可能存在差异。通常情况下，这些差异微乎其微，你可能根本看不出来，但它们是真实存在的。
[144] 遗传方差占性状方差（总方差）的比值即为遗传率。—译者注
[145] 斯蒂芬·许（Stephen Hsu，1966— ），美国物理学家，密歇根州立大学理论物理学教授。—译者注
[146] 换算成米制就是：“我认为那个人的身高在173厘米左右，上下差个几厘米，但他实际上可能只有158厘米，也可能高达188厘米。”
[147] 一种反映体重与身高关系的指数，用体重（千克）数除以身高（米）的平方得出。
[148] 为了进行科学研究，而非爱好使然。
[149] 我多么希望我对费希尔的评价永远都是统计学巨匠，仅此而已。然而遗憾的是，他是剑桥大学优生学学会创始成员，以及他坚信人类各种族之间确实存在重要差异的观点，在某种程度上使他的名声蒙上了污点。但至少对我来说，听伊恩说起费希尔还是让我激动不已，因为这意味着我与查尔斯·达尔文的关系又前进了一步：我认识伊恩·马丁，马丁认识费希尔，而费希尔又认识霍瑞斯·达尔文—优生学学会的会员之一，也是查尔斯·达尔文的儿子。相当于我和查尔斯·达尔文之间只隔了4个人！
[151] 确切地说，这些并不属于遗传病，比如有些人眼睛和皮肤的颜色与常人不一样，这种情况大多是由少量基因变异结合在一起造成的。例如，网上有很多图表解释了蓝眼其实是一种隐性性状，它们以图谱形式展示了棕眼父母有四分之一的概率生下一个蓝眼的孩子。这些图表的优点是简单明了，缺点是它们完全错误。眼睛的颜色实际上是一种复杂的性状，但不同寻常的是，只观察几个基因的变异（尤其是HERC2和OCA2基因），你就可以得到大量关于这一性状的信息。一组来自荷兰的研究人员通过对一个蓝眼占多数的人群的研究，能够仅利用6个基因上的6种变异预测一个人是不是棕眼，准确率达93%。肤色这一性状也与一些基因密切相关，其中包括—不出所料—几个影响眼睛颜色的基因。
[152] 这并不是说我们要成为吃素的铁人三项运动员才行。这些研究人员所考虑的健康生活方式因子包括：现在不吸烟、有健康的饮食习惯、体重指数小于30、每周至少进行两次及以上的适度运动。如果你（现在）不吸烟，也不肥胖，就已经得到两分了。
[153] 当然是以科学的名义。
[154] 如果她老人家还健在的话，你可以直接从她口中得到这一信息。但如果你能获取这些信息的渠道非常有限，这类检测可能就非常有用，特别是对于一些特定族群而言。例如，现在你应该知道以欧洲血统为主的人在这方面是一大优势，因为他们得到的检测结果往往更为详细和准确。
[155] 这些都是澳大利亚的数据，但这一比例在其他发达国家也大同小异。在发展中国家，营养不良和传染病之类的因素导致的死亡更为常见，因而降低了血管疾病和癌症导致的死亡所占的比例，糖尿病和高胆固醇也是如此。
[156] 也许这个时候我应该说我正在接受高血压的治疗，需要服用两种药物来控制血压。所以我在这一问题上的立场可能不完全中立。