人们立即请来了最有名望的医生，但当他们来了，收了费用，却回答说：“这种病无药可医。”
—希莱尔·贝洛克[157]
1999年9月17日，一个名叫杰西·基辛格的男孩不幸去世，几个月前他才刚刚过完自己的18岁生日。基辛格患有一种罕见遗传病，这种病使他的身体难以代谢多余的氨分子。他生前是一项临床试验的受试者，当时研究人员构建了一种可将正常的OTC基因导入肝细胞的病毒载体，该试验的目的就是检验将这种修饰过的病毒载体输入人体的安全性。不幸的是，试验最终以失败告终—输入的病毒载体在基辛格体内引发了预料之外的剧烈免疫反应。短短四天时间里，他的各个器官逐渐衰竭，纵然医生们竭尽全力抢救，他的生命还是永远定格在了18岁。
该临床试验是基因疗法的早期尝试之一。所谓基因疗法，是一种通过向遗传病患者的DNA中植入一个正常的基因拷贝，以置换某个有缺陷或缺失的基因的治疗方法。这种疗法的开展面临极大的技术挑战，同时一些已知风险的存在也让人望而却步。然而，谁也没有想过，基因疗法竟会酿成受试者死亡的悲剧。杰西·基辛格之死震惊了整个基因疗法领域，对于我们遗传学界的很多人而言，这似乎意味着基因疗法的终结。
2000年6月26日，美国总统比尔·克林顿与英国首相托尼·布莱尔联合宣布人类基因组计划工作草图顺利完成。他们都对这一计划寄予厚望，相信对基因的全新认识将直接推动疾病治疗手段的发展。除了两人都提到的癌症外，布莱尔还提及了遗传病的治疗。然而，在接下来的几年里，这一领域并未取得理想进展，因而饱受诟病。最近的一篇报纸文章就对此提出了疑问，题为《人类基因组计划毫无用处吗?》，并得出了“确实无用”的结论。幸运的是，事实远非如此。正如我们所看到的，人类基因组计划以各种方式造福了那些饱受遗传病困扰的人以及他们背后的家庭，这点毋庸置疑。事实上，癌症的治疗手段也是在人类基因组计划的基础之上发展起来的。通过对患者的癌症组织进行基因组测序，并将其与该患者身上健康组织的基因序列进行对比，识别引发癌变的特定基因损伤变得指日可待。很多抗癌疗法，不论是现有的，还是尚在研发中的，其原理都是直接抵消这些损伤带来的影响。
然而，遗传病的治愈难度要大得多。
遗传病之所以难以治愈，根源在于问题隐藏得太深。细胞核相当于一个坚固的堡垒，不受外界变化的影响。理由很简单：变化是危险的。DNA的损伤可能会杀死细胞，幸存的细胞也有发生癌变的风险。传统的基因疗法通常是置换缺失基因，然而对很多遗传病而言，这种“缺失”并不是问题所在。有的遗传病是由缺陷基因过于活跃导致的，因而问题在于“过多”而不是“过少”。有些则是因为基因缺陷使细胞产生了某种毒性物质，例如一种在细胞内不断累积、产生毒害的异常蛋白。还有一种情形是，某些基因的“缺失”的确是问题所在，但这种“缺失”发生在某一特定时期，如怀孕的前几周。如果是这种情况，那么无论是对一个成年人还是对一个新生儿进行基因置换，都可能为时已晚、无济于事。
即使你能为细胞核中的某个缺陷基因找到一个正常拷贝，把它插入细胞的基因组中，然后将它激活，使其功能得到正常发挥，依然存在风险。新DNA的去向很难控制。如果你不走运的话，它可能会到一个不该到的地方，引发其他问题。大多数基因疗法都要使用一种经过修饰的病毒，因为有一些病毒已经解决了将它们自己的DNA整合到宿主细胞核中的问题—这是它们劫持宿主细胞机制、制造新病毒所使用方法的一部分。这意味着你必须对病毒进行改造，既要防止它搞破坏，又要保证它能够完成你需要它做的工作。
所以，早在成功的基因疗法问世之前（正如我们将要看到的，我们最终还是有了一些成功的基因疗法），人们将目光转向了其他方法来尝试治疗遗传病。例如：如果改变细胞内的DNA很难，为什么不直接把细胞换掉，用健康的细胞来替代它呢？
我知道这只是巧合。尽管如此，但有时我真的会在很短一段时间内接连看到好几个患有同一种罕见遗传病的人，让我感觉这里面一定有蹊跷，或者说这个世界想要故意整我。在六周的时间里，我连续接诊了两个孩子，他们的家庭都处于进退维谷之中。
两个小男孩都还在蹒跚学步的年纪，他们的故事惊人地相似：他们都因为一系列看似微不足道的问题看遍了各科医生；他们都需要接受疝气修补术；他们都经常感冒，肺部和耳朵的感染也是家常便饭。满一岁之后，他们又迟迟不会走路，他们的父母这才带他们去看儿科医生。两位儿科医生都安排了尿液检测—致命的罪魁祸首终于找到了。
伊桑和安吉洛都患有赫尔勒氏综合征（Hurler syndrome），一种遗传性溶酶体病。如果线粒体是细胞的“动力工厂”，溶酶体就是细胞的“再循环中心”—内含多种水解酶，可以分解细胞中的“过期”物质。溶酶体中的酶有40余种，每一种都有各自不同的再循环任务。有的负责回收细胞的“铝罐”，有的回收“纸张”，等等。如果你生来就缺乏回收“纸张”的酶，细胞仍会将大量使用过的“纸张”运送至溶酶体中，但它们不会发生任何变化；它们无处可去，也无法被处理掉。如果你把一个这样的人的组织样本放在电子显微镜下观察，你就会发现溶酶体从分散在细胞中的小球变成了大的斑块，而且随着时间的推移，它们会不断增大，直至将细胞完全填满。
这样的疾病统称为溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders, LSD），溶酶体中缺乏的酶的种类不同，病症的表现形式也不同。有的溶酶体贮积症主要影响脑，有的影响肝和脾脏，还有的会影响神经或者心脏。赫尔勒氏综合征是溶酶体贮积症的一种，会累及身体大部分部位。患儿的肝、脾会不断增大。他们的心脏瓣膜会变硬，心肌可能会衰竭。软骨和骨骼生长异常，导致他们的身材非常矮小，还可能伴有严重的脊柱和关节问题。随着时间推移，他们的舌头会变大，面部特征也会发生变化，形成一种通常被（相当刻薄地）形容为“粗糙”的面容。他们的关节会变得僵硬，还可能出现呼吸困难，特别是在睡觉的时候……最糟糕的是，这种病还会对大脑造成渐进性损害。起初，患儿的发育正常，之后会慢慢放缓，然后停滞不前。最后，随着神经损伤的加剧，他们会丧失各项技能，而到最终死亡的时候（通常在10岁之前），他们已经出现了严重的残疾。
这就是我要告诉两个孩子父母的残酷的消息。
我也给了他们某种希望，以及一个选择。
和许多遗传病一样，赫尔勒氏综合征的危害程度差异很大。只要有一点酶能够发挥作用，情况可能就不会那么严重：大脑也许可以完全幸免，最初的症状可能会晚一些出现，病情的进展也可能更为缓慢。如果酶的数量再多一点，情况可能就会大不相同。我曾经接诊过一位30多岁的女性，她的个子比一般女性矮一点，还告诉我自己有严重的关节问题，单从外表来看，我从来也没有想到她患的是另一种赫尔勒氏综合征。[158]更重要的是，那些症状最为严重的人，和那些症状没那么严重的人，线粒体内酶的功能其实相差无几—一项研究发现，患有严重赫尔勒氏综合征的儿童的酶活性只有0.2%；病情最轻的人，如我遇到的那位女士，酶活性大约为1%—2%；介于两者之间的患者酶活性约为0.3%。如果你的酶活性能达到3%，你就很可能会完全健康，而如果能达到5%，就几乎可以肯定了。
很多因为缺乏酶引起的疾病都有这种特点。人体制造的酶比实际需要的要多得多。当研究人员发现这一点时，他们得出的结论显而易见：如果我们能够将哪怕是少量的酶输回这些患者体内，就应该能治好他们的病。
一种已经成功实现的方法，是先在体外合成所需的酶，再定期以静脉注射的形式为患者补充进体内。让这种方法真正发挥作用并不简单。这种酶替代疗法（enzyme replacement therapy）最早针对高歇综合征（Gaucher syndrome）研发。20世纪60年代，罗斯科·布雷迪博士提出用这种方法治疗高歇综合征，但直到20世纪90年代，市面上才出现了一种成熟的酶处理技术。20世纪70年代的很长一段时间里，布雷迪和他的团队都在研究如何从胎盘中提取微量的酶。最终，研究人员找到了更好的方法：利用中国仓鼠的卵巢细胞[159]制造这种酶。它们的这些细胞经过修饰，就可以大量制造人体内需要的酶。研究人员在这一过程中还有一个重要发现：要想让制造出的酶顺利抵达需要它的地方，一串附着在蛋白质表面的糖必须与一种叫作“甘露糖—6—磷酸”（mannose-6-phosphate）的特殊糖结合在一起，也就是本章的标题。
在一定程度上，酶替代疗法对许多溶酶体贮积症都很有效，如果这些酶能被输送到需要它的地方，对我们身体里的那些柔滑、湿软且血运充足的部分来说—如果你愿意，可以称它们为内脏—是个好消息。例如，高歇病患者的肝脏和脾脏会严重肿大，而这种疗法可以将肿大的部分“融化”，就像冰块在阳光下消融那样。然而，在骨骼和关节严重受影响的情况下，这种疗法的作用微不足道。最糟糕的是，酶无法进入大脑。所以对于患有严重赫尔勒氏综合征的人，注射酶或许可以缓解一些症状，暂时改善生活质量，但并不会改变长期结果[160]。
伊桑和安吉洛还有另一个选择，可以说是孤注一掷。有一种方法可以让健康的细胞进入人的大脑，这些细胞能够产生可以被大脑吸收的酶。要做到这一点，方法远非显而易见：首先，你要将病人骨髓中的造血干细胞全部“毒死”，然后再用另一个人骨髓中提取的干细胞来替换它。这就是骨髓移植（bone marrow transplantation）[161]，主要用于治疗白血病和淋巴瘤，偶尔也可以治疗一些其他类型的癌症。它的原理很简单：你患了一种免疫系统癌症，所以你要把免疫系统里所有的细胞都清除掉，用健康的细胞来替代它们[162]。骨髓移植的另一个应用，是用于治疗免疫系统疾病以及其他血液病，这不足为奇。一个无法正常运作的免疫系统，需要被一个能正常运作的免疫系统所取代。
骨髓移植可能对赫尔勒氏综合征患儿起效的原因很简单：感染可以在身体的任何部位发生—人体到处都需要白细胞。它们可以产生额外的酶，供其他细胞吸收和利用，可以说是帮了大忙。你的大脑中就有大量白细胞—大脑中约十分之一的细胞是一种特殊的白细胞，叫作小胶质细胞（microglia）。替换这些细胞后，你就能在你正好需要的地方获得丰富的酶供应。
骨髓移植有潜在的风险，可能还不止一个。首先，这种疗法非同小可，用来杀死孩子自身骨髓的药物是有毒的，这并不奇怪。这只是部分原因，还有一部分原因在于新的免疫系统建立的过程中很容易出现严重感染，孩子可能会死于骨髓移植本身的并发症。那些存活下来的孩子可能会一直经受药物副作用带来的影响，或者还有一种可能，新的免疫系统可能会攻击他们的身体，即所谓的“移植物抗宿主病”（graft versus host disease）。即使骨髓移植非常完美，大脑中的新白细胞要想真正发挥作用，其数量还须达到足够高的水平，这至少需要6个月的时间。在这段时间里，赫尔勒氏综合征对大脑的损害会持续恶化。两个男孩都已显示出了大脑受到影响的早期迹象。我们无法确定骨髓移植会对他们的大脑产生什么影响，至少他们很可能会有一些长期损伤。最后，这并不是一种治愈方法，它最多只能把一种致命疾病变成一种慢性疾病，对逐渐恶化的骨骼和关节问题更是如此。
面对这样的选择，你会怎么做？
在遗传学领域，我们倡导非指导性咨询。也就是说，我们给人们提供信息，让他们能够做出自己的选择，而不是直接告诉他们该做什么。但并不是每位病人都喜欢这种模式，毕竟我们都习惯听取医生的建议。在难以选择的情况下，人们常常会问我：“你说得对，但如果是你，你会怎么做呢？”但这样的信息可能并没有意义，原因很清楚。对于一个50多岁、子女也已经成年的医学专业人士来说最好的选择，未必适合一个19岁的单身母亲，而对一对44岁的夫妇也是如此，因为他们面临的选择可能是他们第一次也是唯一一次怀孕。所以，我通常不会直接回答这个问题，但当然，我总是有自己的看法。
但这一次不是，我完全不知道在这种情况下我会怎么做，这似乎是个不可能的选择。我该接受孩子的病情只会不断恶化、不出七八年就会离我而去的残酷现实，然后专注于让他短暂的人生过得尽可能快乐吗？还是说应该冒险让孩子接受治疗，哪怕这种治疗意味着短期内的极大痛苦，甚至夺走他的生命；意味着严重持久的副作用，而且也不太可能让他的大脑完全恢复；意味着他可能终身都会受严重骨骼、关节疾病的折磨？
伊桑的父母做了一个选择，而安吉洛的父母选择了另一个。
到底谁的父母做出了正确的选择？都正确，也可能都不正确。我认为在这种情况下，没有客观的对错之分。
幸运的是，这样的两难境地并不多见，但遗传病的治疗效果有限，把一种疾病变成另一种，特别是把致命疾病变成长期残疾的情况并不罕见。如今，我们在这方面做得越来越好，很多遗传病都有了特异、精准的治疗方法。其中大部分疗法并不是直接在基因层面发挥作用，而是解决了疾病生物学某些方面的问题—旨在恢复细胞内某些系统或整个身体的平衡。例如，你的身体不能处理X，它在你的体内不断积聚，给你造成伤害。所以我们给你用一种可以阻止你的细胞制造任何X的药物，也许还会让你吃X含量低的饮食。如果你的身体不能产生Y，我们就给你补充Y，诸如此类。
有一类遗传病很特殊，叫作先天代谢异常（inborn error of metabolism）—身体内的化学反应出了差错。这种疗法对这些疾病尤其有效。对一些人来说[163]，可能仅仅通过定期大剂量地服用某种维生素，就能激发体内蛋白质的活性，推动化学反应正常进行。我们万万没想到的是，我们的这一类患者竟会受益于维生素等膳食补充剂行业的存在。很多人有大量服用维生素的习惯，但其实他们并不需要[164]。有需求就会有市场（以及竞争），最终的结果就是极少数真正需要服用那些维生素的人可以以相对便宜的价格买到它们。如果你是被这个行业欺骗而服用了不必要的维生素补充剂的人，你大可从这一事实中得到一些安慰：你不仅仅在制造昂贵的尿液，还在帮助一群罕见病患者。谢谢你！
这种“平衡疗法”应该对Cantú综合征十分有效，最近我们就尝试了一下。
在荷兰人带头发现Cantú综合征的主要病因后不久，凯西·格兰奇（Kathy Grange）又有了不同的发现。值得一提的是，在她工作的医学院所在的同一所校园里，有一位叫科林·尼科尔斯的科学家，他在钾通道—Cantú综合征患者体内过度活跃的蛋白质—方面的研究在国际上享有盛名。两人此前都不知道对方的存在。但是在科林读到荷兰团队发表的论文并看到凯西是合著者的那天，他敲响了凯西办公室的门。第二年，两人共同撰写了第一篇论文：《KATP通道与心血管疾病：突然成为一种综合征》。不要在意冒号前的那几个字，冒号之后的内容说明了一切。科林一直在从事纯科学研究，突然有一天，他有了一个全新的任务—钻研一种全新的人类遗传病。他立刻开始了研究。
科林又高又瘦，有着蓝色的眼睛，满腔热忱。他和凯西在密苏里州的圣路易斯工作，在那里他的北方英语口音似乎显得有些格格不入，但他在那里非常自在，自1991年以来，他一直在圣路易斯的华盛顿大学医学院工作。我第一次见到科林是在荷兰的乌得勒支（Utrecht）。当时，我们一同出席了Cantú综合征兴趣小组的第一次会议。这是一个由科学家和医生组成的国际组织，大家共同的目标是更好地了解这种疾病，研究出最有效的治疗方法。我们此行的目的是参加一个研讨会并参观一个研究诊所。
随后，在圣路易斯举行的一次小组会议上，科林和他带的实习生一同展示了对经过基因工程编辑患上Cantú综合征的小鼠的研究。虽然是同一种疾病，但它在小鼠身上的表现与我们人类并不完全相同—例如，我们很难判断一只小鼠的毛是不是过多—不过大多数情况下，症状表现还是相当匹配。这意味着对于那些你认为尚不具备人体试验条件的疗法，你可以在小鼠身上测试。我对小鼠淋巴管的研究印象特别深刻。患有Cantú综合征的人的组织中通常会有积液，我们称之为“淋巴水肿”（lymphoedema）。科林给我们看了Cantú综合征小鼠的淋巴管图片和视频，并将它们与普通小鼠进行比较。正常情况下，这些管道收集从血液中渗出的**进入身体组织，并将其带回血液循环系统。在健康小鼠中，管壁的肌肉不断地搏动，有节奏地挤压，迫使**流向心脏。而患Cantú综合征小鼠体内的淋巴管则完全是另一番景象……它们瘫软地坐着，几乎不动。这似乎与Cantú综合征患者的淋巴水肿问题有明显的联系。
这很有趣，但真正让我们挺直了腰板、全神贯注的是科林的学生用药物治疗小鼠组织时的情形。有一组药物被称为磺脲类药物（sulphonylureas），它们作用的通道与Cantú综合征累及的通道是同一种，但略有不同。它们作用的通道不在血管和淋巴管中，而是在胰腺中。没错，我们又回到了胰腺和糖尿病。胰岛素不是糖尿病唯一治疗方法的原因在于，人们患糖尿病的原因有很多。如果你的胰腺因为各种不同原因完全不能产生胰岛素，那么胰岛素肯定就是你需要的。当班廷和他的同事们研究出如何制备安全可靠的胰岛素时，他们治疗的也正是这种类型的糖尿病—被称为胰岛素依赖型或Ⅰ型糖尿病。这是一种最常见的免疫疾病，人体的免疫系统将胰岛细胞误认为是一种威胁并将其摧毁。
非胰岛素依赖型或Ⅱ型糖尿病就是另一回事了。这是一种十分隐蔽的疾病，身体细胞对胰岛素的作用产生了抵抗，同时胰腺逐渐失去了产生足够胰岛素的能力。因为胰岛细胞仍有能力释放它们制造的胰岛素，所以刺激这种释放的治疗是有效的。事实证明，如果你阻断了胰腺版的这种对Cantú综合征很重要的通道，额外的胰岛素就会释放出来，从而降低血糖。磺脲类降糖药的作用机理是：阻断通道，让胰腺释放更多的胰岛素，从而降低患者的血糖。科林的学生使用了其中一种叫作格列本脲（glibenclamide）的药物来抑制Cantú小鼠淋巴管中过度活跃的通道。淋巴管一下子活跃了起来，有力地收缩着，好像它们本来就是如此。
如果我们知道有一种药物可以控制患Cantú综合征小鼠的一些症状，而且这种药物已被批准可以用于人类，为什么不直接拿它来治疗所有Cantú综合征患者呢？首先，我们担心这会对他们有危险。给没有糖尿病的人服用降糖药可能会导致低血糖，在最坏的情况下可能会产生危及生命的副作用。此外，医学界历来就不乏这样的人，看到论文中的疗法后跃跃欲试，到头来却发现根本无用，甚至还有危险性。实可谓智者却步处，愚者独敢闯。如果你想要这么做，必须小心谨慎。而如果你正在这样做，最好找到一种只会对Cantú综合征通道产生影响的药物。科林正在着手寻找这种药物，但这可能需要数年时间，而且不能保证成功。
在一种情况下，你或许可以尝试未经试验的治疗方法—在你似乎没有其他选择的时候。
2017年底的一天，我接到了一位叫艾伦·马（Alan Ma）的遗传学家的电话。几个星期前，艾伦被叫去看一个婴儿，这个婴儿自出生起就一直在监护病房里接受治疗。哈里（Harry）是个32周的早产儿，体重却超过了同月龄早产儿的预期,他有动脉导管未闭需要手术。他毛发旺盛，前额的胎毛和眉毛长成了一片。艾伦寄给我一些照片，说：“这个男孩好像得了Cantú综合征，你觉得呢？”
艾伦还说，哈里患有严重的肺病，尽管接受了各种常规治疗，但他的病情还是没有好转。令人担忧的是，医学文献中有一篇报道称，一名患有Cantú综合征的婴儿死于类似的肺部疾病。
现在，似乎是时候将格列本脲用于Cantú综合征患者了。
哈里被安排在重症监护室里接受治疗，因为这样他的血糖变化或者治疗产生的任何其他意外情况，都可以得到密切监测。风险和可能的好处之间的平衡似乎表明我们应该试一试。我们和国际组讨论了相关情况，他们同意了，艾伦安排我去见哈里和他的父母，这样我就可以和他们谈谈这个想法。
在我们对患儿进行试验性治疗之前，我们必须完全确定诊断结果，而最快的方法是进行外显子组测序。我们将读取哈里所有23 000个基因的序列，尽管我们只对其中两个感兴趣：ABCC9和它的搭档KCNJ8。这是澳大利亚实验室首次将此作为紧急测试进行，测序取得了圆满成功—四天后，我们就得到了答案。哈里的ABCC9基因发生了变异，我们在其他Cantú综合征儿童身上也见过这种变异。这证实了我们的判断。更妙的是，科林已经研究过这种特殊的变异，并在实验室里证明了它对格列苯脲有反应。艾伦向医院申请使用这种药物，为谨慎起见，从小剂量开始进行治疗。
世界范围内的Cantú综合征患者群体（同意这种治疗方法的那些）都屏住了呼吸。
我希望我能告诉你这种治疗会创造奇迹，但事实远比这复杂。慢慢地，艾伦增加了用药的剂量。慢慢地，哈里的情况好转了。他的脸和四肢原本积水肿胀，如今**消失了。他的肺部也逐渐好了起来，虽然不是一下子好起来的，中间也有波折，但最终他能够离开重症监护室，最后可以出院了。他的血糖确实下降了几次，但幅度不大。我们没有看到任何证据表明药物对他有其他伤害。两年过去了，哈里的肺仍在正常工作，他还在服用格列本脲。
是格列本脲救了哈里吗？在描述这一切的论文中，我们写道：“我们很容易得出格列本脲对我们的病人有益的结论。”我认为这样的提醒是必要的。我当然希望我们的治疗有助于他的康复，但这正是一个问题。如果想要一个特定的结果，你很容易欺骗自己发生了什么。也许哈里总会好起来，也许药物什么作用也没起，或者实际上让事情变得更糟了。只研究一个孩子，几乎不可能确定你的治疗是否起了作用。
你可能会说这无关紧要，我们治疗了一个生病的孩子，他的病情好转了……谁在乎是治疗让他好转了，还是他自己康复了呢？问题是，对于那些治疗罕见疾病的人，有一个特殊的陷阱在等待着他们。一旦你对患有罕见疾病的人使用一种治疗方法，这种治疗就可能会成为常规疗法，即使它实际上没有帮助。这样就几乎不可能通过研究来证明它是否真的有效，因为没有人愿意让他们的孩子（或他们自己）使用潜在的安慰剂，而不是“每个人都知道你用来治（某遗传病）用的药物”。这并不是说我们不应该像我们在这里所做的那样进行尝试。我们可以从n=1的研究（对单个患者的研究）中学到一些东西。我们了解到，在特定剂量范围内，这种药对哈里没有明显的危害。我们初步观察到，治疗可能有助于缓解一些问题（如积液过多或肺部问题），还有一些则似乎完全没有改变（如毛发过多）。理想情况下，我们会做对照研究，对Cantú综合征患者随机使用药物或安慰剂，而医生和患者（及其家属）都不知道患者用的是什么。这是一个随机对照试验，当你想要知道一种新的治疗方法是否有效时，这是黄金标准。当患者数量很少而需求又很迫切时，我们也不得不尽我们所能给患者最好的治疗，然后分析结果，发表在医学文献中，这样其他人就可以从我们的经验中学习，再为这一疗法贡献他们自己的经验。
过去几年中，出现了大量治疗遗传病的新疗法，其中许多已经几乎具备了上市条件，甚至已经上市。最近，法国医生纪尧姆·卡诺（Guillaume Canaud）在一次欧洲会议上发表了关于一种四肢和组织过度生长的复杂疾病的治疗方法的演讲，获得了在座听众的起立鼓掌。[165]卡诺发现，这种药物最初是为了治疗癌症开发的，因为在某些癌症中，与这种综合征有关的基因（PIK3CA）过度活跃，会促进癌细胞的生长。他从研究该药物的公司获得了一些药物，并在他的病人身上试用，他看到他们的一些症状有了显著的改善。就在卡诺演讲的同一周，一个由澳大利亚人拉维·萨瓦里拉扬领导的小组发表了一项研究，表明一种新药可以促进软骨发育不全（最常见的侏儒症类型）儿童的生长，还有其他好处。这在最近几乎是常态：实际上我们参加的每一次会议都有关于新的、有针对性的遗传病疗法的新闻。
也许最令人兴奋的是，基因疗法又回来了，从某种意义上说，它从未消失。世界各地专注的研究人员从未放弃寻找治愈各种各样疾病的方法。对于我们这些非该领域的人来说，基因疗法有种永远在变化的感觉，明明近在眼前，又好像远在天边，距离成为现实总是隔着10年—直到最近几年，它突然开始进入黄金时期。这有点像一夜成名的音乐家—如果你忽略他们为成名之作付出的几十年的练习和努力的话。
自从20世纪90年代杰西·基辛格去世以来，基因疗法的基本原则就没有改变过。其思路仍然是将一个有效的基因拷贝到缺乏该基因的细胞中；病毒仍然被用来把新基因运送到需要它的地方。这意味着进入细胞核，尽管不一定要进入细胞的DNA—在某些基因疗法中，新的基因拷贝位于细胞核内，无须改变细胞现有的DNA就能发挥作用。几十年来，人们一直致力于找到合适的病毒并对其进行修饰，使其既安全又有效。通过移除一些重要基因或完全移除病毒自身的基因组，这些修饰可以阻止病毒的自我复制。这样，将替代基因送入患者细胞中的就只是病毒的外壳。
2017年，美国食品和药物管理局批准了首个用于遗传病的基因疗法[166]：利用一种叫Luxturna的药物治疗一种由RPE65基因变异引起的严重眼病。2019年，食品药物监督管理局批准了第二种药物：Zolgensma，用于治疗一种进行性神经疾病—脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, **A）。还有许多其他疗法也已经在路上—用于治疗血友病和一些免疫缺陷。基因疗法的黄金时代似乎即将到来。
但是，总有一个但是。Luxturna可以改善视力，但并不能治愈这种
病。Zolgensma取得了巨大的成功，但它不能逆转已经造成的损害。儿科神经学家米歇尔·法勒（Michelle Farrar）与新南威尔士州新生儿筛查中心主任维罗妮卡·威利（Veronica Wiley）正共同领导一项研究，对受试新生儿进行脊髓性肌萎缩症筛查。这项研究的目的是在症状出现之前做出诊断，然后在神经细胞受损之前使用基因疗法进行治疗，人们希望早期治疗能够彻底治愈这种疾病。我们不知道这是否有用，但一想到它可能治愈一个本来生命只有一年左右的婴儿，让他过上完全正常的生活，就会觉得不可思议。这真的是在科幻小说中才能看到的情节。
有一点值得注意，一些在出生后几周内确诊的婴儿已经出现了症状。我们并不知道这种疗法的影响是不是永久性的—治疗后的儿童是否仍然会出现症状。即使一切都很完美，筛查和治疗的普及也必然会耗时良久，即使在发达国家也是如此。我们可以想象，这可能像早期的胰岛素治疗一样，大家都在与时间赛跑，加快药物生产，并尽早将其带给有需要的婴儿，从而发挥最大疗效。
然后是成本。
在我的一个病人第一次接受酶替代疗法，治疗一种叫作法布里综合征（Fabry syndrome）的溶酶体贮积症时，我手里拿着装有药物的输液袋，一位护士正在连接输液管。这时病人的母亲指出，那个小袋里的东西比她的车还值钱。这个男孩现在已经长大成人，这只是他人生中接受的第一次治疗，此后他可能每14天就要接受一次，每次就是一辆车的价格。就Zolgensma而言，你可以用“房子”代替“汽车”：这种药物单剂的价格就高达210万美元，是有史以来最昂贵的治疗药物。但至少这是一次性的—病人要终身使用的酶替代疗法的总成本要高得多。有好几种治疗方法，包括赫尔勒氏综合征的治疗，每年都要花费数十万美元；相比之下，那些一次见效的药物，即使价格像Zolgensma那样昂贵，也显得很便宜了。这些药物的价格之所以那么高，部分是因为它们生产起来非常困难，且成本十分高昂，还有一部分原因是它们治疗的疾病非常罕见。如果你研制出了一种好用的哮喘药物，即使开发过程可能耗费了很大一笔钱，但你能卖出数百万剂的希望很大。但如果是一种治疗每10万人中只有1人患上的疾病的药物，你根本没办法分摊研发成本。
所有这些都意味着社会可能不得不面临一些艰难的选择。如果你的医疗预算有限，你应该如何最好地发挥它的价值？你是否应该给一个患有严重赫尔勒氏综合征的孩子进行酶替代疗法，明知这可能改善他的生活质量，但无法治好他的脑部疾病，也不会大大延长他的寿命？当有20余种这样的疗法进入市场时，又会发生什么？
虽然一些新的疗法，特别是某些基因疗法，也许成为治愈疾病的良方，但大多数可能都做不到这一点。许多新的疗法可能只是把一个问题变成另一个问题，就像骨髓移植治疗赫尔勒氏综合征一样。还有不计其数的遗传疾病，即便是这样的疗法也似乎遥不可及。
你可能要问：“还有其他方法吗？”
[157] 希莱尔·贝洛克（Hilaire Belloc，1870—1953），出生于法国的英国作家、诗人、历史学家。代表作品有《罗伯斯庇尔传》（Robespierre）、《长短诗》（Verse and Sonnets）等。—译者注
[158] 她患的是希氏综合征（Scheie syndrome），这种病曾被认为是一种与赫尔勒氏综合征不同的疾病，但之后研究人员发现它其实是一种轻型或减弱型的赫尔勒氏综合征。这一类疾病，即黏多糖贮积症（mucopolysaccharidoses，把这个词说五遍试试？）被分为I型、II型、III型、IV型、VI型、VII型等类型，没有V型。
[159] 这可不是我编的。
[160] 对于那些患有轻型赫尔勒氏综合征且大脑尚未受影响的人而言，这种疗法的效果会更显著。
[161] 更准确地说，是造血干细胞移植（haematopoietic stem cell transplantation, HSCT）。造血干细胞是一种能制造各种血细胞的细胞，可以从骨髓中提取，也可以在胎儿出生后通过脐带从胎盘中提取（即脐带血干细胞），甚至可以直接从血液中提取。
[162] 还有其他方法也可以达到同样的目的。有时，对于不累及骨髓的癌症，我们可以抽取患者自己的骨髓储存起来。这样对患者使用一些强有力的治疗手段如化疗的时候，就无须担心会破坏骨髓功能。一旦治疗结束，就可以将之前抽出的骨髓输回患者体内。
[163] 我不想给你造成一种所有代谢疾病都可以这样治疗的错觉。这种维生素治疗只对很小一部分先天性代谢异常的人有效，尽管还有一些人的症状可能也能通过补充维生素得到一些改善。
[164] 当然了，有的人确实需要服用维生素补充剂。如果你被医生诊断出缺乏维生素，或是患有其他一些需要补充维生素的疾病，请务必继续服用它们！此外，如果你是一位正在备孕的女性，补充叶酸真的很重要，因为它可以降低孩子出现一些严重疾病的风险，除此之外，你还可以考虑补充其他维生素。如果你服用维生素或其他膳食补充剂只是因为看到广告说它会“增强活力”，或者“让你感觉更好”或“有助于增强你的免疫力”等，那很可能你从食物中摄取维生素会更好。适度均衡的膳食几乎能够提供所有你所需的维生素，补充额外的维生素不会对你有什么帮助。
[165] 这并不寻常！因为对一位演讲者来说，他所能希望的最好结果通常就是演讲得到观众礼貌性的掌声。如果演讲非常精彩，这种掌声可能会持续更长时间，仅此而已。
[166] 基因疗法也可以应用于癌症的治疗—通过直接修改癌细胞的基因或者修饰病人的免疫系统，让其更好地抵御癌症。