在平高句丽之后的七八年间，大唐四境的局势又有了新变化。新的强敌崛起，老的对手复苏，情况不是很乐观。
高句丽余众不断有反叛。高句丽酋长剑牟岑反，立高藏的外孙安舜为王，朝廷只好又以左监门大将军高侃为东州道行军总管，发兵征伐。安舜杀了剑牟岑，然后迈开兔子腿，逃到新罗去了。
新罗已经忘了当年的救命之恩，派兵助高句丽余众与唐军作战，同时还公然占据已归唐朝管辖的百济旧地。
此时西境的吐蕃逐渐强大起来，它把手伸到了西域，接连攻陷各州。
高宗一面准备和吐蕃作战，一面又准备对新罗开刀，这种想同时打赢两场战争的想法非常危险。侍中张文瓘不顾病重，让人抬着晋见高宗，劝他说：“现在我们全力对付吐蕃尚且感到吃力，何必再去打新罗。何况新罗并未侵犯大唐本土，师出无名。”高宗于是收回成命。
吐蕃族源于羌族，繁衍于今西藏及四川西部一带，在北周时兴起，隋唐之际已是群雄并踞。到唐初，松赞干布统一吐蕃各部，定都于逻些城（今拉萨市），建立了统一的奴隶制政权。
贞观八年（634年），松赞干布遣使向唐求婚，唐太宗同意和亲，这才有了贞观十五年（641年）文成公主入蕃的佳话。并带去了大量汉家文化书籍及先进生产工具和熟练工匠，对吐蕃迅速走向文明时代立下不朽之功。
吐蕃也是“向唐朝学习”的诸国之一，和亲之后，派了不少贵族子弟到唐求学，两方关系转为密切。唐太宗死后，关系也还不错，松赞干布还给唐廷写了信表示忠心。永徽年间，文成公主派人向唐“请蚕种及造酒、碾、纸墨之匠”，高宗都欣然应允。
刚开始时，双方还相安无事。可惜平地一声惊雷，永徽初，松赞干布死了，其子早亡，由孙子芒松芒赞即位，受制于禄东赞父子。
吐蕃亲唐的局面是在龙朔之后开始逆转的。吐蕃这次对唐的挑衅，上下一心，攻势凌厉。
这一时期，它的邻居吐谷浑早在太宗时就被平定，内附大唐，成为大唐防范吐蕃的屏障。禄东赞对其久有图谋。龙朔三年（663年）时，便趁大唐正在东边与百济打得不可开交之机，悍然率精兵进攻吐谷浑。吐谷浑可汗顶不住，狼狈奔入唐地凉州（今甘肃武威）。
西境局势骤然恶化，为防不测，唐也屯兵于凉州、鄯州（今青海乐都），双方兵锋相对。
吐蕃透露出，与吐谷浑还有讲和的余地，高宗也准备调停，可惜，禄东赞这个时候死了。他的四个儿子同时当国，雄心更甚，完全没有了节制，开始大举进攻西域。
次年因为旱灾，高宗大赦天下，改元咸亨。到咸亨元年（670年）四月，吐蕃大军已连陷西域十八个州，唐的安西四镇顿时烽烟遍起。安西四镇为龟兹（qiūcí）、疏勒、于阗、焉耆，其中的龟兹就是大唐安西都护府的治所。
吐蕃这次胃口甚大，和于阗部落联手，竟然拿下了安西大本营龟兹的拨换城（今新疆阿克苏）。
“二圣”决定用兵。朝廷命右威卫大将军薛仁贵为逻娑道行军大总管，右卫员外大将军阿史那道真、左卫将军郭待封为副大总管，讨伐吐蕃。
这几位将领各有特色，不过，日后的战争结果证明李治和武后这种安排是个错误。先看看家喻户晓的薛仁贵。
薛仁贵跨海征东的故事被编成小说和戏剧，千年来一直流传，为人欣赏。他是绛州龙门（今山西河津）人，家贫。太宗李世民征辽东时，他只身投军于张士贵营。在征辽东的战争中，薛仁贵曾身穿白衣，首先登上城门，所向披靡，大军乘势进攻，乃获大胜。
永徽五年（660年）闰四月，高宗宿在万年宫，下大雨，午夜山洪暴发，冲撞玄武门。守城士兵被滔滔洪水惊吓，丢下城门不管，四处奔逃。薛仁贵登上城门一边高呼宫内避水，一边说：“如今皇上都危急了，臣子还能怕死吗？”高宗从梦中惊醒，登高避水，方得平安无事。高宗、武昭仪称赞薛仁贵忠勇，更加推重他。
龙朔元年（661年），铁勒酋长伙同其他部落起兵犯境，唐高宗任命郑仁泰为铁勒道行军大总管，薛仁贵为铁勒道行军副总管，出兵讨伐思结、拔也固、仆骨、同罗四部。临行前，唐高宗设宴饯行，他有意考考薛仁贵的神射技艺，“古人说，一个神箭手能射穿七层铠甲，今天你来试试五层铠甲”。薛仁贵泰然自若，一箭洞穿五层铠甲，赢得满座喝彩，皇帝高兴之下，当场赐予坚甲，以示鼓励。
不久唐军与铁勒交战于天山，薛仁贵单挑数员突厥大将，连发三箭，敌三员大将应声落马。铁勒混乱，唐军见状趁势掩杀，敌遂败。后纵身擒铁勒九部的首领，从此回纥九姓突厥衰落，世间皆流传：“将军三箭定天山，战士长歌入汉关。”
这阿史那道真，名字像个外国人。不错，是个混血儿，乃突厥王子阿史那社尔与衡阳长公主所生。
阿史那社尔也是唐初相当有名的一位传奇人物。贞观十年（636年），阿史那社尔在突厥内乱中战败，率部归唐。太宗视他为兄弟，任命他负责守卫皇宫北门（玄武门）。一年后，他迎娶了太宗的亲妹妹衡阳长公主，成为大唐驸马。贞观二十一年（647年），太宗任命他为昆丘道行军大总管，带兵西征天山一带的西突厥。
此战大获全胜，唐军连**月、处密二部，攻占龟兹的都城——拨换城等五座城，于碎叶川西大败西突厥军，俘龟兹国王和公卿。
这一战，震动了整个中亚，西域有七百余城慑于大唐声威，争先请降。唐的疆界，一下就推进到了帕米尔高原和中亚。
唐太宗死后，阿史那社尔悲痛欲绝，请求殉葬，但高宗没批准。永徽四年（公元655年），阿史那社尔死，赠辅国大将军，陪葬昭陵。
其父如此，其子也必不差。
另一位将领郭待封，就是在高句丽战场上写藏头诗向李勣求援的那位。
这次征吐蕃，派出的将领阵容不弱。从薛仁贵的领军头衔来看，唐对拉萨也是志在必得。但是，问题就出在将领不和上。
仗开始打得很顺手。
十万唐军行至大非川（今青海共和县），准备奔袭乌海（今青海兴海县），薛仁贵拿出了作战方案。他对两位副将说：“乌海险远，军行甚难，辎重跟随，恐难成功。今宜筑两栅于大非岭上，辎重悉置于栅内，留二万人守卫，我等兼程前往，乘其不备，必能破敌。”让郭待封用二万人立两栅在大非岭上，辎重全部放置栅内，自己先率精锐之师，以迅雷不及掩耳的速度攻其不备，必破吐蕃。
随后，薛仁贵即率所部先行一步，阿史那道真为后援，兼程疾行。郭待封率两万人暂屯大非岭，保护辎重。
这个部署，非常得当。唐军一路冲去，在积石河口遭遇吐蕃军，果然一战而胜，又进军至乌海驻扎。然后，薛仁贵便派兵一支去接应郭待封的辎重队。
哪知道派去的兵到了地方一看，郭待封已将辎重全部弄丢了！大军远行，这不是要了命么！
辎重怎么会丢？原来，都是这个郭待封惹的祸！他原先的官职与薛仁贵平级，这次居薛后深以为耻，于是屡次抗命，闹开了情绪。薛仁贵让他原地坚守，他偏不听，非要押着辎重缓缓前行。
这一着实在是险棋！果然，半途上突遇埋伏好的吐蕃二十万大军。唐军就是再神勇，又怎能护得住一大堆粮草器械？
郭待封情知不妙，硬着头皮迎战。结果不用问，东西给丢了个一干二净。
薛仁贵听到败报，差点儿没气晕了，没了后勤保障也不敢擅进，只好急速退兵至大非川，等候朝廷增援。
遗憾的是他碰上了老奸巨猾的对手。吐蕃方面的统帅，是宰相论钦陵。他老爸就是已故宰相禄东赞。吐蕃语称宰相为论。他也是一位打仗好手，为了不给唐军喘息之机，率吐蕃全部精锐来攻，号称四十万。唐军顶不住，再次大败，几乎全军覆没。薛仁贵见取胜无望，只得派人与论钦陵定了和约，而后带领少量残兵败将回国。
这一仗打得太窝囊，大唐开国以来还未遭此大败。“二圣”闻知后震怒，下令将三统帅装入囚车运进京师。但是考虑到千军易得一将难求，国家培养一个成熟的将领也不容易，看在他们过去立功的份上，免死除名。