飞船就这样悬在空中，砖块可没这个本事。
—道格拉斯·亚当斯[94]
假如你是那种生活在对外星人入侵恐惧中的人，那你可太落后了。“外星人”早就来了，你害怕的“入侵”其实很久以前就发生了。它们不仅在我们身边，还在我们体内。
地球上生命的故事—你的故事，也是我的故事—非常非常古老。我们并不知道生命出现的确切时间，但有一种说法是，地球上最早的生命可追溯至38亿年前。想象一下，有一位终极系谱学家主动提出要为你追溯家谱。在此之前，或许你已经对你的家族有所了解了：你的父母、祖父母自不必说，你的曾祖父母对你而言可能也不是完全陌生，也许你与他们素未谋面，但你肯定能在家里某个角落存放着的一张泛黄的老照片里找到他们的身影—衣着古朴，神情略显严肃。如果你是个热衷于家谱研究的人，或许可以继续追溯下去，一直到几百年前，甚至更早以前。但你不可能这样无穷无尽地追溯下去，这根时间的链条总会中断。第一个在人类历史上留下名字的人是5 000年前生活在美索不达米亚的库希姆（Kushim）。即使按每20年为一代来算，也只是250代的祖先，况且你根本无法追溯到库希姆，因为我们对他的家族一无所知。
我们这位终极系谱学家就不一样了，他会带你追溯到更久远的年代。人类有文字记载的历史不过5 000年，但现代人类的始祖—智人其实在约25万年前就已经出现了。他们之前的人类是原始人类，他们的祖先又可以追溯到灵长类以及更早的早期哺乳动物。想象一下有一面长长的墙，你可以把你所有祖先（也许是所有女性祖先）的照片按其生活年代由近及远的顺序在这面墙上排列开来。你从起点开始，沿着这面照片墙走走看看，首先映入眼帘的是你母亲的照片，紧接着是她的母亲、她母亲的母亲……你就这样走了很久很久，一路看到的都是人类或与人类十分相近的面孔。如果平均每一米有三张照片，你可能走了两公里，看到除了人类还是人类。但当你接着往前走的时候，会发现墙上的面孔慢慢发生了变化。那些人—她们仍然属于人类，只不过已不是真正意义上的智人—看起来要矮一些，毛发也更浓密。就这样又走了数公里之后，你就会看到你最早用双足直立行走的祖先。你又走过了几百万年，最早的哺乳动物出现了，时间大约是在2亿年前。你继续向前，几千公里后，墙上的照片又变了，变成了在温暖的海岸边爬行的生物—长得更接近它们的鱼类祖先。你仍然可以沿着这条路追溯下去，从一个母亲到另一个母亲，以此类推。第一条离开海洋登上陆地的鱼与第一条“名副其实”的鱼之间又隔了差不多1亿年。你又走了很久，不知不觉，时间已经拨回到了距今9亿年前，你看到了最早、最原始的多细胞生物。
再往前推10亿年，“外星人”入侵了。
从现在起的很长一段时间里，边走边欣赏照片的你可能会觉得有些乏味。墙上是一张又一张单细胞生物的照片，它们看上去都差不多，在长达数百万年的时间里，好像也只有细微的变化。不过慢慢地，你就会注意到它们身上的一些奇特之处。这些所谓的单细胞生物其实并不简单，它们小小的身躯里其实暗藏乾坤，寄居着其他“物种”。事实上，它们一直在那儿，只不过看起来就像单细胞生物的一部分，毫不起眼。但现在我们可以确定，它们并不同于单细胞生物的其他组成部分。如果这是一段视频，而非静止不动的图片，你就能看到它们在单细胞生物中自由移动的身影，而且很明显，它们在这里无拘无束，也过着自己的生活。也许在你看来，它们更像寄居在这些单细胞生物体内的寄生虫，而非它们的一部分。事实上，它们离寄生虫还相去甚远。
现在，真正奇怪的事情发生了—你的家谱出现了“分化”。你这一路都以女性祖先为线索追溯过来，一位母亲接着一位母亲，就这样一直追溯到了性别的起源。现在开始，你面前照片墙上的照片由一排变成了两排。
千万别小看这一变化，因为你刚刚见证了生物进化史上最重要的事件之一。历史的时针已拨回距今约20亿年前，两种原始生物在这时结合在了一起，形成了一个你中有我、我中有你的新有机体，而差不多也是在这个时候，细胞核形成了。构成这一新有机体的两种原始生物中，体积较大的是一种最早的真核生物，除古细菌及细菌以外的生物几乎都属于这一类，另一种的体积虽然要小得多，结构也更为简单，却有着深藏不露的看家本领。此后的10亿年看似风平浪静，殊不知，一场进化灾难正在酝酿。
先从那个小的生物说起，别看它个头小，它可是个从食物中汲取能量的好手。它的新宿主也可以做到这一点，但速度要慢得多，效率也不高。所以它们的结合可谓是双赢。小一点的生物找到了一个“庇护所”，从此无须担心会被其他生物吃掉。此外，更为稳定的食物来源或许也是一大好处。对于更大的真核生物而言，“搭档”的加入为它注入了一股强劲的能量，为它之后20亿年的进化保驾护航。
在那之后不久，在我们的另一组细胞中，同样的事情发生了。这一次，新“搬”进来的细胞掌握了一个新本领：它可以吸收水和二氧化碳，并且可以利用太阳能制造食物。最早的植物就这样诞生了。
现在，我们把那个小小的入侵细菌的残余物称为线粒体（让植物成为植物的那第二批入侵者被称为叶绿体）。自最初在我们的细胞中安营扎寨以来，线粒体已发生了很大的变化，但从某种意义上说，它们仍是独立的生物，它们有自己的DNA，有自己的增殖周期，新陈代谢也与细胞略有不同。我们完全离不开我们的线粒体—有了它们，我们才得以生生不息。一旦它们出了问题，我们也在劫难逃。
其实从本质上说，这种线粒体入侵的设定非常奇怪。好比你有一天去游泳，碰上了一条个头不大却来势汹汹的鳗鱼，它紧咬着你的肚子不放，想方设法地想要钻进你体内……它成功了。但这之后发生的一切变得匪夷所思，它不仅没有把你杀死，反而还成了你最重要的器官之一。那条鳗鱼在这个虚拟的世界里可谓如鱼得水，好不快活。对了，我刚才说没说过它那时已经怀孕了，如今拥有了一个可以安心养育孩子的绝佳住所？但别担心，一切都很好，因为你似乎对此也很满意。
关于这一过程，我不知道你怎么想，反正我永远也无法完全接受。
不过话说回来，我们不应想当然地认为这一切都是一次性完成的，对生命如此重要的线粒体，岂能仅凭一次“入侵”就与我们的细胞完美契合？这看似完美的结局背后是长达数亿年的摸索与试错。无数团小生命体将更多更小的生命体吞噬，循环往复，周而复始。那段时间里，肯定有无数这样的时刻：历代细胞经过反复尝试，终于摸索出了一种趋于稳定的机制，互利共生的合作关系眼看就要形成了，却因为“宿主”失去了耐心，直接将小的“入侵者”吞噬，或是“入侵者”生长过快，将宿主“掏空”而功亏一篑。最终它们还是建立了你中有我的共生关系，并取得巨大的成功。环顾四周，除了岩石、沙子和水，你所看到的一切都要得益于这种互利共生的关系。每一丛灌木、每一棵树、每一块珊瑚礁、每一幢房屋、每一艘船……倘若没有你的远古祖先们的相互结合、相互作用，就没有这所有的一切。无数小小的生命体串联起来，汇聚成了生物进化的动力。
经过数百万年时间，线粒体终于在我们的细胞中安家落户，并真正把自己当成了这个家庭的一分子。渐渐地，它们把一些重要任务都交给了细胞核，曾经无拘无束、逍遥自在的线粒体早已一去不复返了。但它们保留了一个曾经独立存在的印记—它们自己的小基因组。人类的线粒体基因组（mtDNA）很小：由16 569个碱基对组成，仅包含37个基因。这与现代细菌的基因组形成了鲜明对比：独立生活的细菌需要至少1 500个基因才能存活，碱基对数目约为150万，有些细菌的基因组甚至能达到这个数字的5倍。还有一些细菌，它们的基因组要小一些，但它们必须依赖其他生物才能生存。以只有约470个基因的生殖支原体（Mycoplasma genitalium, MG）[95]为例，它无法将食物分解成所需的有机物，因而只能寄生在其他生物的细胞中。这样的寄生生物还有很多，它们大概是进化的“漏网之鱼”，这种“一种生物生活在另一种生物体内”的安排，对其中一方（寄生生物）来说，比另一方（宿主）更有利。
再回到人类的线粒体基因组，它已风光不再，形同虚设。在其所包含的37个基因中，只有13个编码蛋白质—其余的则负责调控这些蛋白质的合成。这13个编码蛋白质的基因最终可能会全部转移至细胞核基因组中，到那时，线粒体基因组将失去它的功能[96]。但与此同时，线粒体依然会保持自己“独来独往”的个性。人类的每个体细胞中通常有数百个甚至上千个线粒体，而每个线粒体中又包含了多份线粒体基因组拷贝[97]。线粒体基因组是一个环状的双链DNA分子—与细菌的基因组十分相像，却与细胞核中的染色体大相径庭。线粒体半独立于细胞的其他部分，过着属于自己的小生活—它们像细菌那样以一分为二的方式进行分裂增殖，按自己的节奏生长、衰老、死亡。细胞分裂时，新的子细胞共享母细胞的线粒体。所以为确保分配给子细胞的线粒体拥有自己的基因组拷贝，线粒体基因组也需要被复制，而且这一过程通过一套专门的细胞机制进行。就像其他任何DNA的复制都不可避免会出错，线粒体DNA在复制过程中也可能出错—也就是所谓的线粒体DNA突变。但这种突变比较特别，具体有何特别之处，我们稍后揭晓。
前面已经提到了，我们离不开我们的线粒体：它们在我们体内扮演着诸多关键角色，但最重要的是，它们就像发电机，源源不断地为我们的细胞输送生命活动所需的能量。说到能量，我们体内的能量来源于食物，其中的三大供能物质糖类、脂肪以及蛋白质（在不得已的情况下供能）均为大分子，不能直接被机体吸收利用，需要在包括肝脏的消化系统中进一步分解为结构简单、可被吸收的小分子物质（如葡萄糖）。这些营养物质被细胞吸收后就会输送至线粒体这一“能量转化器”中，其中稳定的化学能被转化为细胞可以直接利用的活跃化学能。这也就意味着，如果线粒体出了问题，那些耗能多的细胞—脑细胞、肌细胞、心肌细胞等—将先受其害。相比之下，那些不需要大量能量的细胞—如皮肤细胞和脂肪细胞—则不会受到太大影响。
费利西蒂的线粒体出了问题，这种问题自她出生起就一直伴随着她，但她对此全然不知。直到最近，快40岁的费利西蒂才开始表现出症状。这种病起病隐匿，且进展十分缓慢，费利西蒂甚至都没有察觉到异样。直到有一天，她的丈夫发现她的眼睑开始下垂，她这才去看了眼科医生，医生检查后意识到问题没那么简单。除了眼睑下垂，随着眼肌无力的加剧，费利西蒂的眼球也开始无法活动自如。如果病情持续恶化，最终她的眼球将彻底无法活动，必须转过头才能看到左右两旁的东西。但除了眼疾，她完全正常。
艾哈迈德从小就有些笨手笨脚，和小伙伴在操场上玩耍的时候，总是那个落在后面的孩子。从十岁左右开始，他的双脚越来越站不稳了，开始用脚尖走路，这让他的母亲开始担心起来。他在学校的表现也不好—对现在的他来说，一切似乎都急转直下。心急如焚的母亲带他去看了儿科医生，医生检查发现艾哈迈德有肌无力的症状，而他之所以踮着脚尖走路，是因为紧绷的跟腱使他的双脚难以放平。此外，和费利西蒂一样，艾哈迈德也有眼睑下垂和眼球活动受限的症状。
雅各布就没那么幸运了，他甚至没能活到一岁生日那一天。刚出生没多久的雅各布就被查出患有贫血—他的骨髓无法产生足够的红细胞以满足身体的需要。因为病情严重，他需要靠定期输血来维持生命。此外，他的胰腺无法正常工作，导致他不能很好地吸收营养。他血液中的乳酸含量始终居高不下，而且自出生那天起，他的肝脏就一直不好。随着病情持续恶化，最终，不满一岁的雅各布因为肝脏衰竭离开了人世。
尽管我们这三位主人公—雅各布、艾哈迈德和费利西蒂—命运迥然不同，但他们的问题完全相同：他们体内的部分线粒体DNA存在大片段缺失突变。由于某种原因，如果你的线粒体DNA大片段缺失，你很可能会患上以下三种疾病中的一种—慢性进行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO）[98]，就像费利西蒂那样；卡恩斯-赛尔综合征（Kearns-Sayre syndrome, KSS），像艾哈迈德那样；皮尔逊综合征（Pearson syndrome, PS），也就是雅各布的情况。如果雅各布能活过婴儿期，几乎可以肯定的是，他最终也会表现出与艾哈迈德和费利西蒂类似的眼部症状。虽然这三种疾病名称各异，但它们实际上属于同一种疾病，只是病情严重程度不同—慢性进行性眼外肌麻痹最轻，皮尔逊综合征最重。
在遗传学领域中，我们经常会碰到这种情况：有些我们以为一定会产生广泛影响的DNA改变，到头来产生的影响却出乎意料，线粒体DNA的突变就是个典型的例子。在构成线粒体基因组的那16 569个碱基对中，哪怕只是1个碱基对的改变都可能对多个器官造成严重损害，有时这种突变甚至会导致婴儿在出生后的几天内夭折。既然如此，一个缺失了多达四分之三的线粒体DNA的人究竟为何只会患上眼病，而且还是过了数十年之久才出现症状的眼病呢？为什么同样是线粒体DNA缺失，雅各布没能活过婴儿期，艾哈迈德在童年时期就表现出各种严重症状，而费利西蒂除了眼睛有问题之外完全健康？
对于这些问题背后的原因，我们目前仍知之甚少。唯一可以确定的是，这一切与细胞内相互独立的线粒体基因组有关。线粒体基因组的这一特性，意味着一个细胞内很可能有不止一个版本的线粒体基因组。这可能是无害变异；也可能是因为这些基因组拷贝中有些完全正常，而另一些则发生了有害变异，如DNA片段的缺失等。这种同一细胞内两种线粒体基因组共存的情况可以用一个专门的术语来描述：异质性（heteroplasmy）。不难想象，如果细胞中大部分染色体基因组拷贝都正常，其产生的问题应该会比几乎所有线粒体DNA都是异常的情况要轻得多。
这至少在一定程度上解释了费利西蒂和雅各布的不同命运：倘若我们能进入他们体内的每一个细胞，清点其中包含的正常与异常线粒体基因组拷贝的数目，我们很可能会发现费利西蒂的细胞内有很多正常的拷贝，雅各布的细胞中则是异常拷贝占多数。正常的线粒体基因组拷贝越少，线粒体的功能越失调，对健康的威胁就越大，发病时间自然也越早。
这就引出了另一个问题。费利西蒂的细胞中肯定也有不少有缺陷的线粒体，但她过去几十年来却一点事都没有，这怎么可能呢？答案是，随着年龄的增长，我们的线粒体中的突变也在累积，包括慢性进行性眼外肌麻痹患者线粒体DNA中的缺失突变。自出生时起，费利西蒂体内的一部分线粒体基因组就已经发生了突变，但因为那时她还有足够多功能正常的线粒体基因组拷贝，她的眼部肌肉细胞并没有受到太大影响。此后数十年的时间里，随着这种突变的不断累积，那些肌肉细胞再也承受不住了。所以慢慢地，她的眼睑开始下垂。但可怜的雅各布出生的时候，体内的细胞就已经超过了“崩溃”的临界点—他大部分的线粒体DNA都不正常。
不同类型的细胞对这种不断累积的线粒体突变的耐受性也不尽相同，这就解释了我们三位主人公症状表现的差异。对于雅各布而言，他体内的多个组织从一开始就在崩溃的边缘徘徊，因为过多的缺陷线粒体DNA早已把它们的细胞压垮，而且这种损害一旦产生就不可逆转。艾哈迈德则处于两个极端之间。他母亲早前注意到的轻微行动笨拙其实就是一种征兆，表明他体内的一些神经细胞已经有点不堪重负。甚至从出生起，他的许多细胞就只能勉强“维持生计”。细胞的这种线粒体损伤积累到一定程度，任何一点额外的损伤都会成为压垮细胞的“最后一根稻草”。所以短短几年后，艾哈迈德的一系列症状就开始出现了。
读到这里，你也许会好奇自己体内的线粒体如何，它们也在积累损伤吗？当然。在2006年的一项研究中，美国威斯康星大学的研究人员观察了取自年龄在49—93岁之间受试者的肌肉样本，这些人都没有任何已知的线粒体疾病。研究人员发现，所有受试者的肌纤维中都存在突变型线粒体，而且受试者的年龄越大，问题越严重。在49—50岁出头的受试者的肌肉样本中，约6%的肌纤维带有线粒体DNA突变；而在90岁以上的受试者中，这一比例为30%。除此之外，他们还在这些受试者体内发现了线粒体DNA缺失突变的严重程度稳步上升的现象，就像费利西蒂、艾哈迈德和雅各布等线粒体病患者那样（只不过严重程度要低得多）。随着年龄的增长，我们都会经历肌肉力量的下降，而这在一定程度上就是由线粒体功能的逐渐衰退导致的。毕竟，你不能指望一台出了故障的发电机提供肌肉所需的能量。
如果说每一个人的线粒体损伤都在不断累积，那么对于人类这一物种而言呢？如果一代又一代人的线粒体DNA都在不断衰退，他们怎么可能出生且大多都过着完全正常的生活，没有任何患线粒体疾病的迹象呢？为什么我们没有在数百万年前就灭绝呢？
奇怪的是，答案在瓶颈里。此“瓶颈”非彼瓶颈，所谓“线粒体瓶颈”只是一个比方，指发生在女性生命早期，甚至在她出生前的线粒体DNA数量急剧减少的过程，而且与卵细胞中的线粒体数量有关。一个普通的人类体细胞中有数千份线粒体基因组拷贝，但一个人类卵细胞中有大约20万个线粒体基因组拷贝。卵子受精后的早期胚胎发育过程中，线粒体的复制滞后于细胞分裂，这样每个细胞中的线粒体数量会迅速下降到一个更为“正常”的水平。在发育中的（雌性）胚胎中，有许多不同类型的细胞，但其中只有一种细胞最终会发育成未来的卵细胞。从这种意义上说，下一代几乎从一开始就被规划好了。
卵细胞的形成过程要经历很多次细胞分裂。其间，线粒体的数量会先急剧下降，之后又会再次上升：这就是瓶颈。我们不确定线粒体的数量到底会降至多少—瓶颈有多紧—也不清楚它是否是个单一的瓶颈，还是说这是一个拓宽和变窄的动态过程，即一种波浪形的瓶颈。不管怎样，这个瓶颈的存在就意味着，如果你一开始只有少量线粒体—也许是200个—之后这一数量迅速增至10万个，这200个线粒体的DNA中的任何风险隐患都将成倍增加。这似乎是个馊主意，但也意味着线粒体损伤一代代缓慢累积的情况永远也不会发生。
这一“瓶颈效应”存在的原因是，任何有缺陷的线粒体DNA只要通过了这个瓶颈，就会被放大，并很可能最终成为卵子线粒体DNA的一个重要组成部分。带有大量异常线粒体基因组拷贝的卵子很可能无法将受损的线粒体基因组传递给后代。最理想的情况是，这种有缺陷的卵子无法继续发育—无法受精，或者即使受精也不能正常分裂形成一个胚胎。也许这就是通常发生的情况。不过，就算这样的卵子偶尔发育成了胚胎，这样的胎儿往往也是一出生就带有严重线粒体损伤，可能永远都没有为人父母的机会。无论是哪种情况，都能保证物种的存续。毕竟只要受损的线粒体DNA不会代代相传，这个物种就可以幸免于难，生生不息。从这个角度来看，线粒体疾病的存在，是我们人类为继续生存所付出的代价。
就每一个个体而言，并不是每一个人都为此付出了代价。对于那些不幸要为此付出代价的人来说，这种代价无疑很沉重。虽然确切原因我们不得而知，但我们在费利西蒂、艾哈迈德和雅各布体内发现的那种致病线粒体缺失突变几乎从来不会从母亲传递给孩子。似乎线粒体瓶颈在清除这些缺失突变方面非常在行。然而，换作其他类型的线粒体突变就不一定了。线粒体DNA单个碱基的改变（点突变）可能引起的问题，其严重程度完全不亚于雅各布表现出的各种症状。此外，携带相同点突变的个体，如果突变型线粒体DNA与健康的线粒体DNA在细胞中的比例不同，症状表现也可能存在差异。很多时候，这种情况似乎只会在同一家族中发生一次：阴差阳错之下，一个带有大量异常线粒体DNA的卵子产生了，但仅此一次，这种情况在该家族中再也不会发生。但我们也见过一个家族中多个兄弟姐妹都患线粒体病的情况，有时这种致病线粒体突变甚至会代代相传。
可以想见，如果患有某种线粒体病的人能够拥有自己的孩子，这种情况发生的可能性就更高。Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy, LHON）就是一个典型的例子。患有Leber遗传性视神经病变的人发病前通常都很健康，直到十几岁或二十多岁的某一天，他们突然发现自己的一只眼睛视力模糊。这种症状很快就会恶化，那只眼睛至多也只能勉强看清举在眼前的手指。几个月后，他们的另一只眼睛也出现了同样的症状[99]。大多数Leber遗传性视神经病变患者的视力不会有任何改善，很多甚至成了盲人。除了视力障碍，有的患者还会并发神经系统疾病，不过通常情况下，视力减退是唯一的症状。
关于Leber遗传性视神经病变，还有一些谜团没有解开。首先，很多人虽然携带了这种病的致病线粒体DNA突变，但一生都不会发病。其次，男性的发病率要远高于女性。同样是携带Leber遗传性视神经病变致病突变，男性携带者发病的概率约为50%，但女性携带者发病的概率只有约10%。最后，对于有家族史的Leber遗传性视神经病变患者，我们在进行家系分析时经常会发现，发病者的线粒体基因组突变比例—“突变负荷”（mutant load）—能迅速升至100%，通常是在一两代之内。也就是说，对于Leber遗传性视神经病变这种病而言，线粒体瓶颈似乎在“帮倒忙”：它消除的是正常线粒体基因组，却保留了致病的线粒体基因组，其原因我们不得而知。
Leber遗传性视神经病变所有这些区别于其他线粒体疾病的特点，也决定了我们与病人及其家属的沟通大不相同。患有Leber遗传性视神经病变的女性有百分之百的概率会将这种致病线粒体基因组遗传给她的每一个孩子（患有Leber遗传性视神经病变的男性实际上没有机会将其遗传给孩子，因为我们的线粒体只能通过我们的母亲遗传[100]）。这意味着她所有的孩子都会继承这种突变线粒体基因组，但只有一半的男孩和10%的女孩会出现视力减退。我们既无法预知到底哪些孩子会发病、什么时候发病，也无法预防这种病的发生[101]。
但换作其他线粒体疾病，就另当别论了。
当我们诊断出约瑟夫患有利氏病（Leigh disease）时，他的妹妹凯莉已经出生了。在约瑟夫刚出生还不满一岁的时候，他的母亲波林就带着他到处寻医问药，所有医生无不向她保证，约瑟夫体重增长慢、肌张力差并没有什么好担心的。他已经在学习各项技能，其他方面的表现也尚可。但好景不长，约瑟夫出现了更为严重的问题。在一岁生日前后，他得了一场肠胃炎，呕吐和腹泻了一个星期也不见好。就在几个星期前，他终于学会了爬行，但现在他不会爬了，以后也不会了。接下来的几周里，他的手出现了不自主的运动，呼吸也出现了异常，不时伴有换气过度。还怀着凯莉的波林赶忙带约瑟夫去看儿科医生。听闻波林的症状描述，结合初步的检查，医生意识到了问题的严重性，随即安排波林带着约瑟夫去看儿童神经科医生。神经科医生为约瑟夫安排了影像学检查和血液检测，之后又为他做了肌肉和肝脏活检，以评估他的线粒体功能。活检结果提示约瑟夫的线粒体功能异常。
现在，凯莉已经两个月大了，当我们与波林和她的丈夫马克探讨约瑟夫检查结果的时候，她就在房间里。我们知道约瑟夫患有某种线粒体疾病，但还不知道具体是哪一种。几乎任何一种突变都有可能导致这些问题发生，因为线粒体与细胞核基因组有着密切关联，线粒体DNA的合成和复制要依靠大量细胞核DNA编码因子，而这些因子发生突变可以影响线粒体DNA的数量和质量。约瑟夫的基因测序结果显示，他体内几乎所有的线粒体都携带一种T→G的点突变，而这种突变在许多利氏病患者的线粒体基因组中都出现过。这一结果证实神经科医生的判断，她最担心的情况还是发生了。利氏病是一种退行性疾病，确诊这种病就意味着约瑟夫的病情只会持续恶化，他所掌握的各项能力都将丧失殆尽，且再也无法学会新的技能，呼吸和吞咽也会变得愈发困难。就像许多受这种疾病折磨的孩子一样，约瑟夫活不到自己的三岁生日。
通常，这类疾病在一个家庭中只会出现一次，但这次不是。在接下来的几个月里，凯莉也表现出了可能患病的迹象。这次我们直接为她做了基因检测。结果显示，凯莉体内几乎每一个线粒体基因组拷贝8993位的碱基都是G，而非正常的T。惊天噩耗莫过于此。
接下来，我们对波林进行了基因检测，发现她有35%的线粒体DNA携带这种突变。一位成人神经科医生为波林进行了检查，并没有发现这种线粒体基因组突变对她的健康产生任何不利影响。
波林和马克用了近一年的时间才慢慢地从悲伤中走出来，开始学着接受这样一个残酷的现实：两个孩子已奄奄一息，而作为父母的他们却无能为力。擦干了眼泪，生活还是要继续。深思熟虑之后，他们又回到了诊所，询问怎样才能拥有一个健康的孩子。
正如我们将在第七章中看到的，孕育孩子的方式不止一种。我们向波林夫妇提起可以使用捐赠者的卵子，但一番考虑过后，他们询问能否做体外受精，植入前检测胚胎的线粒体是否正常，再选择健康的胚胎植入。这一过程被称为植入前基因检测（pre-implantation genetic testing, PGT）。植入前基因检测常用于家族中存在某种已知遗传病的情况—例如，父母双方都是某种隐性遗传病基因的携带者—也可以用于胚胎染色体的检测。当波林和马克来找我们的时候，植入前基因检测被应用于线粒体疾病检测才不过几年时间。在此之前，人们一直担心用这种检测手段检测胚胎线粒体的有效性。胚胎只经历了几次细胞分裂，基因表达还处在动态变化阶段，且不同细胞的基因表达也存在差异，因而此时做胚胎活检提取细胞进行植入前基因检测，其结果可能无法准确反映胚胎基因组状况。幸运的是，事实并非如此。到21世纪初，已经有研究人员整理出了这种特定线粒体突变的数据，这些数据为任何既定突变负荷可能引发的情况提供了指导，一旦这种突变负荷达到60%及以上时，胎儿出现严重问题的可能性就会急剧上升。
在波林的第一个体外受精周期中，生成的四枚胚胎突变负荷都超过了95%，我们一度认为她可能永远也无法拥有一个属于自己的健康孩子，但她又试了一次。这一次有六枚胚胎。其中两枚突变负载超过了95%，三枚与波林相似—但有一枚胚胎的突变负荷不到5%。历经万难，波林终得圆满—她顺利怀孕并生下了一个健康的女婴。
当年的那个女婴，如今已经是个亭亭玉立的大姑娘了，现在想来，波林无疑是幸运的。假如她一直无法得到一个患病风险低的胚胎，这个故事可能就是另一个结局：她将永远也无法拥有一个自己孕育的健康孩子。
今天，无数面临与波林和马克相同困境的夫妇，又多了一个新的选择，一种全新的孕育孩子的方式。
这一想法已经酝酿了至少20年。每隔5年左右，它就会冷不丁地出现在各大报刊中，并被冠以“黑科技”的名号，同时又因为可能引发的伦理问题而遭到人们的猛烈抨击。在过去几年里，它已经成为一个切实可行的选择。其实，它是个很简单的概念：如果一个女性的卵子中含有带缺陷的线粒体（我们暂且称她为“女性A”），何不从另一个女性（“女性B”）的卵子中获取健康的线粒体呢？鉴于我们的细胞其实有着复杂的内部结构，绝不仅仅是盛满了细胞液那么简单，因而从实际操作角度来说，更好的方法是把女性A卵子的细胞核移入女性B的卵子中（当然，前提是先把女性B卵子的细胞核取出），之后再对其进行人工受精。或者，我们也可以先对女性A的卵子进行人工受精，再将原核—卵核与精核的融合体—移入女性B的供卵中。不管哪种方式，你最终得到的都是来自一对想要生一个健康宝宝的夫妇的核DNA，以及来自另一位女性的线粒体。虽然原核可能夹带一些异常线粒体，但只要它们在胎儿线粒体中的占比很小，就不会有问题。
我们知道这是可行的，因为相关动物实验已经开展了很多年，人类胚胎实验也有先例。2016年，来自美国纽约的一个研究团队宣布，他们在一名约旦籍妇女身上成功实施了首例线粒体转移术，帮助她顺利诞下了一名健康的男婴。该手术在墨西哥完成，而不是在纽约—因为所有此类线粒体替代基因治疗技术在美国及很多其他国家都被禁止。英国是为数不多的允许使用这种“一父两母”线粒体转移基因治疗技术的国家。英国人类受精与胚胎学管理局（Human Fertilisation and Embryology Authority, HFEA）（一个典型的奥威尔式名字）于2011年、2013年、2014年和2016年分别进行了审查和公众协商，最后在2016年12月，批准在“疾病遗传可能导致死亡或严重疾病，以及没有其他可接受的替代疗法”的特定情况下，“谨慎”使用这种线粒体转移技术。
使用这项技术确实存在一些隐忧，但一些人的担忧完全是庸人自扰。与胚胎基因编辑一样，线粒体转移技术带来的主要隐忧在于它的安全性。单从表面上看，线粒体转移的风险似乎更低，因为它并没有改变任何东西—只是把功能正常的细胞的一部分从一个细胞转移到了另一个细胞中（“线粒体转移”这个术语可能容易让人产生误解，因为转移的其实是细胞核，但从概念上看，这么说完全没错）。然而，这种技术并非万无一失，稍有不慎就会造成严重后果。
很多人的关注点并不在安全性上，而是这一基因疗法所产生的“三父母婴儿”可能引发的伦理问题，正是这一点，让这项技术一度饱受争议。有人担心这种基因治疗技术有“扮演上帝”之嫌，尽管我们很难看出它与其他任何人工辅助生育技术有何本质区别。一些人则担心，这可能会让我们滑向“设计婴儿”的深渊。如果非要说“设计”，线粒体转移技术也只是让那些原本没有机会带着正常线粒体出生的婴儿拥有正常的线粒体，仅此而已。从这个角度来说，他们与其他正常的孩子相比，几乎没有任何本质上的区别。“设计婴儿”一说着实有些牵强。
还有一些人认为，这种结合了三位父母的DNA于一身的人，可能会出现自我意识的矛盾。要打消这最后一个隐忧，最好的办法也许是把我们的那位终极系谱学家请回来。这一次，我们不再把他的追溯范围限定在母系祖先上，而是与我们相关的每一个人。现在，你认为你有几个祖先呢？让我们一起简单算一算，这次保守一点，按30年为一代来计算，这样一个世纪就有三代人。回溯到100年前，我们顶多只有8位祖先。到200年前，是64位。但随着时间的推移，这一数字增长得很快。到500年前，我们就有多达32 768位祖先—相当于一个很大乡镇的人口了。
为何不猜一猜，如果你追溯至1000年前，会有多少位祖先呢？
怎么样，算出来了吗？正确答案是：1 073 741 824—你有超过十亿位祖先！不过，鉴于19世纪初的世界人口也只有10亿多一点，而你的祖先们也不可能均匀地分布在世界各地，你那十多亿位祖先中肯定有很多位在你的系谱中出现了不止一次。没错，也就是说，你的很多祖先之间都有亲缘关系。另外，说到亲缘关系，你和世界上与你来自同一地区的几乎所有人都有亲缘关系（也和世界上其他所有人都有亲缘关系，只不过这种关系可能要追溯到数万年前罢了）。
那么，如果在最近的一代中，你（在一定程度上）有一个额外的亲戚，会有什么不同呢？其实对于如此庞大的家系而言，这完全无关紧要。而且它实际上也确实只是“在一定程度上”，毕竟小小的线粒体基因组的贡献与强大的核基因组相比，完全微不足道。
你也许会想，既然我们对线粒体疾病的认识已如此充分，找到有效的治疗手段应该也不是问题。那可能要让你失望了，我们基本上一无所获。有证据表明，含有一种叫作肌酸（creatine）的补充剂，有助于改善因线粒体疾病导致的肌无力。肌酸是健美运动员的最爱，所以它的一大好处就是相对便宜。许多医生仍在使用 “维生素鸡尾酒”来治疗线粒体病患者，他们之所以选择维生素，因为它们属于抗氧化剂，说不定可以拯救日渐衰竭的线粒体。你偶尔会听说这种疗法对有的人效果非常好，但问题在于，你无法知道那个人如果没有接受这种治疗会怎样。
这一点，我可以说是深有体会。那是2012年的一天，我接到了大卫·索伯恩教授的电话。他向我提起一个名叫布兰登的老病人，20多年前，在我还没有来到悉尼儿童医院的时候，他就来这所医院看过病。大卫是线粒体疾病领域的泰斗，他为人们所崇敬的原因有很多，其中一点最为重要—只要有1%做出诊断的可能，他都不会放弃。20世纪90年代初，一位已经退休的神经学家给大卫送去了一些样本进行检测，现在，这么多年过去了，大卫终于得出一个可能的诊断。我是否可以通过提供更多的临床信息联系布兰登的家属，让他们知道这个消息？
于是，我翻出尘封已久的病历资料。原来，布兰登刚出生没几天就出现了呼吸困难。他血液和脊髓液中的乳酸含量非常高，显示他可能患有线粒体疾病。他一直虚弱无力，虽然最终呼吸开始恢复正常，不再需要额外的呼吸支持，但他无法吮吸或吞咽，所以只能依靠管饲来维持生命。住院期间，他血液中的乳酸含量始终居高不下。记录显示，他被转回当地医院治疗，离家人更近一些。病历记录的最后一项内容是布兰登的肌肉和肝脏活检结果，显示他的线粒体功能异常，证实他的确患有一种线粒体病（但我们并不知道具体是哪一种）。这个故事让我想起我接诊过的其他患有严重线粒体病的新生儿，我确信布兰登应该没活多久就与世长辞了。
不久之后，我又听说了另一个携带和布兰登完全相同的基因突变的婴儿，早期的症状也和布兰登差不多，却只活了短短几个月。你肯定会问：这怎么可能呢？这也是我当时的第一反应。为什么一个婴儿早早夭折，而另一个前几周似乎同样生命垂危的婴儿，不仅活了下来，还能茁壮成长？
原来，布兰登从父母那里继承了一个突变的LYRM4基因拷贝。这种基因与体内硫的代谢有关，而这又对线粒体的功能至关重要。新生儿一般无法很好地代谢体内的硫，但过了最初的这几个月，相关系统会迅速成熟。也就是说，只要熬过了这几个月，就算你有一个有缺陷的LYRM4基因，可能也没什么大碍[102]。
现在想来，如果我们在布兰登出生后不久就用“线粒体鸡尾酒疗法”对他进行治疗，看到他的病情平稳下来慢慢开始好转，我们很可能就会想当然地认为是我们的治疗起了作用，但其实大错特错。这并不代表这种治疗方法一无是处，不过通常情况下，它似乎真的没什么用。
与此同时，我们似乎即将步入遗传学的又一黄金时代，一个新技术引领下的遗传病精准靶向治疗时代。对一些人来说，这一时代甚至有望攻克医学最大的难题—治愈。
[94] 道格拉斯·亚当斯（Douglas Adams，1952—2001），英国著名广播剧作家、科幻小说家，也是幽默讽刺文学的代表人物之一。这句名言出自其所著的科幻小说《银河系漫游指南》（The Hitchhiker's Guide to the Galaxy）。—译者注
[95] 顾名思义，这是一种喜欢寄居在人类**中的细菌。你肯定不想让它寄居在你的身体里。
[96] Y染色体和线粒体基因组的退化都被归结于穆勒棘轮效应（Muller's ratchet），是指在不涉及基因重组的无性生殖中，生物体有害突变可能会不断累积的现象。在卵细胞和**的形成过程中，第1—22号染色体以及卵细胞中的两条X染色体会经历一个被称为重组（recombination）的过程，其间同源染色体会进行交叉互换。相比之下，Y染色体的大部分区域不会发生重组，线粒体DNA则根本不能重组，因而随着时间推移，它们更容易积累有害突变而不断衰退。
[98] 这个名字乍一听很可怕，但实际上就是术语罢了—“慢性”（Chronic）意味着存在很长一段时间，“进行性”（Progressive）指的是会随着时间推移不断恶化，“眼外”指眼睛外部，而“麻痹”的意思是肌肉无法运动。所以连起来就是：你患有一种慢性眼疾，这种病会随着时间的推移而不断恶化，并会影响眼球外侧的肌肉（控制眼球运动的肌肉）。
[99] 可能再过不到四分之一的时间，两只眼睛就都会失明。
[100] 这是一般规律，但具体到每一个个体，情况又因人而异，也有不少例外。父方的线粒体DNA也可能在受精卵形成时以某种方式“突破重围”幸存下来，成为孩子线粒体DNA的一部分。
[101] 对于高危人群，我们有一些一般性建议可供参考，如不吸烟和不过量饮酒。
[102] 这种线粒体疾病的病因似乎极为罕见，而像布兰登这样完全康复的情况更是绝无仅有。尽管如此，正如大卫·索伯恩和他的团队在报告布兰登奇迹般康复的那篇论文中提到的那样，给患有这种罕见病的婴儿服用特定的可以促进体内硫代谢的药物或许有用。但目前为止似乎还没有人测试过这种疗法的有效性，这也不足为怪—迄今为止，关于这种LYRM4基因突变导致的线粒体疾病的报告只有3例。