太平天国在南京建都以后，太平军的力量和发展形势很快达到了全盛时期。但就在这时，在天京竟然发生了一场意想不到的大变乱，太平天国领导集团内部发生了严重的内讧，几位领导人为了争夺权势，竟不惜用武
力相互残杀。
这时，东王杨秀清在太平天国领导集团中的实力增强，想建立自己的最高统治地位，向洪秀全“逼封万岁”。1856年8月22日，杨秀清有恃无恐，竟派人将洪秀全召到东王府，摆出一副盛气凌人的样子，居功自傲地用“天父”的口气对洪秀全说：“尔与东王均为我子，东王有特大功劳，
何只称九千岁？”
洪秀全被迫无奈地说：“东王打江山，亦当是万岁，东王既万岁，世子亦便是万岁，且世代是万岁。”
事后，洪秀全心怀极大不满，对杨秀清的所作所为十分恼火，立即秘密召回在江西的韦昌辉和在丹阳的秦日纲，准备采取果断手段，置杨秀清
于死地，以防后患。
很快，韦昌辉率领3000精兵于9月1日深夜到达天京，悄悄地包围了东王府，又令士兵闯进东王府内把杨秀清及其全家通通杀死。之后，双方所率各部在天京城内展开了激烈的交战，杨秀清所部的两万多人被韦昌辉消灭，秦日纲追随韦昌辉也参加了这次屠杀杨秀清及其家人的行动。翼王石达开闻讯后带领随从从湖北急速赶回天京，愤怒地斥责韦昌辉心狠手辣，滥杀无辜。韦昌辉听后很恼火，又要派人去杀石达开，石达开吓得赶紧连夜逃走。直到11月，洪秀全为形势所逼，不得不下令杀了韦昌辉和秦日纲，才平息了这场可悲的内乱。
韦昌辉被杀后，洪秀全召石达开回天京辅政。不久，洪秀全对石达开又生猜疑，为了防患于未然，他便封自己的两个兄长为王，以牵制石达开。1857年6月，石达开对这种状况十分不满，一气之下，带领十多万太平军的精锐部队离开天京，向四川进军。从此，太平天国的政治、军事力
量就更加分散和削弱了。
这次内乱对太平天国的命运影响极大，内部不团结，使政权受到了极大的打击。在这种情况下，洪秀全亲自掌握了政权，他提拔重用有才干的青年将领，重新建立领导核心。他任命后起的将领陈玉成、李秀成、李世贤、韦志俊和蒙得恩为前后左右中五军主将，洪秀全自兼军师。这样，暂时填补了杨、韦死后和石达开出走后的领导空缺。陈玉成、李秀成、李世贤后来果然有所作为，成为太平天国后期的军事支柱，取得了一些军事上
的胜利。