天京之变的风波结束以后，11月底，石达开从湖北赶回天京，受到众人的热烈欢迎，洪秀全听取大家的意见，封石达开为圣神电通军主将翼王，总理军政要事。然而，自从杨、韦事件后，洪秀全对石达开也有了戒心，他怕石达开力量强大了也步杨、韦的后尘，对自己构成威胁，再度形成专权挟制的被动局面，所以再也不敢相信异姓王，极力牵制并削弱石达开的力量，而让洪家兄弟参与朝政，封自己的两个哥哥为安王、福王，说是与翼王“共襄朝政”。不论什么事情，安王、福王不点头也行不通。而安王洪仁发和福王洪仁达两兄弟，不学无术，只知作威作福，不知创业艰难。由他们参与军政，只会误了军国大事。石达开忍无可忍，愤而去见天王，要向他陈说利害。可是洪秀全却避而不见，并派人出来转告他说：“天王万岁有旨，达胞若有事，可与安、福二王共商。”
于是石达开一气之下，率领亲信愤然离开天京，一去不回头。他转战安徽、江西、浙江、湖南、广西、湖北、云南、贵州等省，虽然多次歼灭、击溃过清王朝的军队，但没有固定的根据地，四处飘**，站不住脚，部队得不到休整与军需品的补充。1861年，石达开部下庆吉元、朱衣点、彭大顺等人又率亲兵第一军、第二军离开石达开，返回天京。
这不仅削弱了石达开的兵力，也影响了义军的情绪。石达开无奈，将剩余的军队编为前、后、中、左、右五个军，实际只有5万人。石达开从四川石柱转战到云南昭通，沿途又招收了一些人马，队伍发展到十几万人，但士兵素质太差，也混进一些散兵和土匪流寇。1863年2月，石达开考虑，昭通不是久留之地，想效仿孔明进驻四川休整备战，再图中原。他又知道，当时的四川总督是原长沙巡抚骆秉章，此人有勇有谋，要取四
川，绝不能硬拼。
于是，石达开派大将李复猷率兵3万，由贵州入川，派前军宰辅赖裕新率军2万绕入宁远府，想吸引骆秉章出来堵击，从而牵制骆秉章。然后，石达开亲率7万大军出昭通越过金沙江，直入四川，并命其他二部随时保持联系，务于5月20日前会师合攻成都。
不料，赖裕新率领2万大军入川，在中洲坎遇到骆秉章袭击，全军覆灭，赖裕新在激战中身负重伤，壮烈牺牲。而李复猷的3万大军，一路不断受到骆秉章大军的堵截，连连失败，前进无望，又与石达开联系不上，
只好退师云南。
这两军都已失败，石达开丝毫不知，当石达开率军到达四川宁远府时，守城的清将正是骆秉章。石达开命令攻城，连攻连败，伤亡惨重，毫无进展，而其他几路清兵，也纷纷向宁远府集结。石达开发现自己处于清兵的包围之中，立即命令退兵。当队伍退到猛虎岗时，又中了骆秉章的埋伏，粮食辎重损失过半。石达开命令将士选敌人薄弱处突围，结果到了安顺场，前面是波涛汹涌的大渡河，后面是气势汹汹的清兵，还不断受到当地土司的袭击，太平军只剩下了6000人马。
石达开想拼死一搏突围，但给养有限，士兵又疲惫不堪，士气低落，军队基本失去了战斗力。无论从战斗力、地理环境还是物质供应方面，对太平军都极为不利，突围根本没有希望。在被困的日子里，石达开的内心进行激烈的斗争。1863年6月6日，他以太平天国圣神电通军主将的身份，给松林地总领王千户写了一封信，他在信中说：“我恭奉天命，亲自统领大军，辅佐圣主，恢复大厦，他日太平天国一定会统一天下，希望王总领以大局为重，认清形势，早日休兵让路。”
但王千户并没有被说动，石达开率领他的军队在艰苦的环境中坚持着，可时间一长，石达开自己的思想也动摇了，一度存于心底的消极情绪再次膨胀起来。他越来越感到，自己戎马一生，驰骋天下，到头来两手空空，而且战争只会劳民伤财，甚至鸡狗都跟着遭殃，不禁叹道：“唉，天不遂人愿，既然命里注定，我又奈何！”
短短半个月，石达开像变了一个人。6月22日，他又给清朝四川总督骆秉章写了一封信，信中说：“我私下想过，如果我为朝廷做事，一定有享不尽的荣华富贵，可天下的忠臣从不事二主，我石达开也是重义之人，我甘愿舍身捐躯，来保全三军兵士的性命，以此来表达我对天主的敬仰之情。即使斧子架在脖子上，粉身碎骨，我也死而无憾。”
接着，石达开带着自己6岁的儿子，在黄原忠、曾士和、韦善诚三位将军的陪同下坦然地去敌营谈判。石达开以为骆秉章是天王洪秀全的同乡、同学，一定比其他朝廷官吏开明，能给太平军将士留下一条生路，可石达开把问题想得太简单了，骆秉章虽然文武全才，但为人却非常狡诈，看到石达开自己送上门来，心中高兴地想：“你想得美，先把你抓起来，
然后再收拾那些逆贼。”
当石达开等人进入营后，立即从营内、营外冲出数十名伏兵，将石达开5人全部捆绑起来。这时，石达开才清醒过来，敌人永远是敌人。当夜，骆秉章下令以火箭为号，从四面袭击石达开部队，一夜之间，数千名太平军官兵惨遭屠杀，侥幸逃出的，也在沿途被截杀，所剩无几。
1863年6月25日，石达开等5人在成都全部遇害，骆秉章连一个6岁的孩子都不放过，可见其残忍之心。
骆秉章用太平军将士的血，染红了自己的顶戴，不久被提升为太子太保，然而好景不长，4年后，病死在四川。