李斯是楚国上蔡人。年轻的时候，担任过乡郡的小官吏。生活在社会下层的他，看够了人间的苦难，也看透了世态的炎凉。有一次，李斯上厕所，看见那里的老鼠，吃的是粪便，还要不时受到人、狗的惊吓。这使他联想到了在仓库中见到过的老鼠，一个个肥肥硕硕，吃的是好粮食，住的是宽敞的“大房子”，也没有人、狗来惊扰。两相比较，不由得发出深深的感叹：“人的命运，不就是和这些老鼠的命运一样吗？所谓‘幸’或者‘不幸’，就看各人所处的位置了！”
于是怀着爬上社会上层的强烈愿望，李斯去拜荀子为师，学习帝王之道。和他一起学习的，还有韩非。与韩非相比，李斯的理论修养就显得太差劲了。但是他对帝王之道却有着特别的感受，所以在以后的实践中，他可以将其融会贯通，运用得出神入化。
在荀子那里学习结束后，李斯分析了当时的天下形势，觉得自己的家乡楚国不会重用自己，楚王也不足以成大事，其余的国家又都太贫弱，只有仕秦，才能施展抱负，才会有前途。于是，他打算去投奔秦国。临行前，李斯去向老师告别。荀子劝李斯不要走得过于匆忙。李斯回答说：“常言道‘得时无怠’，遇到时机绝不可错过，否则时不再来。如今各国争雄，充当智囊，实际起决定作用的都是士人。学生绝不可错过这大显身手的好时机。”
荀子又问：“那你为什么一定要去秦国呢？”
李斯说：“现在形势已经很明朗，秦王有吞并天下的决心，称帝的条件也已具备，所以学生要入秦以求建功立业。”
说到这里，李斯多年压抑在心中的酸楚和愤懑喷涌而出。他激动地说：“处于卑贱地位而不设法改变自身状况的人，连野兽都不如。最大的耻辱莫过于卑贱，最大的悲哀莫过于贫穷。如果久居卑贱的地位，长期生活在穷苦之中，而不图改变，还标榜什么‘无为’？不谋‘利’，这绝不是士人的真情，这是虚伪骗人的。因此，我李斯就要往西去游说秦王了。”
李斯到达秦国的时候，恰巧秦庄襄王去世，吕不韦控制着朝野上下。
善于观察风向的李斯毫不犹豫地投到了吕不韦门下。起先，他只是一名普通的宾客。没多久，吕不韦觉察到李斯是个人才，就任他为侍卫官。李斯因此得到了游说的机会。一次，李斯随吕不韦晋见秦王，不失时机地向秦王游说道：
“平庸的人常常会失去良机。一个能成就大功业的人，就在于能趁有机可乘的时候去消灭对手。从前秦穆公称霸的时候，始终没有向东兼并六国，为什么呢？因为当时诸侯还很多，周朝的德望还没有完全衰落，所以齐桓公、晋文公、秦穆公、宋襄公、楚庄王这五霸一个接一个地兴起，相继尊东周王室。自从秦孝公以来，东周王室卑贱微弱，诸侯各国互相兼并，函谷关以东的地区形成了六国，秦国趁着胜利的形势逐渐征服六国，至今已有六世了。现在诸侯归服秦国，就好像郡县服从朝廷一样。凭秦国的强大，大王的贤明，就像扫除灶上的尘垢一样，完全可以消灭诸侯，成就帝王的大业，实现天下的统一，这是万世难逢的唯一时机呀！现在如果懈怠而不赶快着手，等到诸侯实力再度强盛起来，彼此互相联合订立合纵盟约，那时即使有黄帝一样的贤能，也不能吞并它们了！”
秦王政对李斯的谋略卓识非常欣赏，就任命他为长吏。不久，秦王政又拜李斯为客卿。